EmpagliFlozin 对通过 18FDG PET 估计的心肌葡萄糖 E 代谢率的影响（FIORE 研究） (FIORE)

2 型糖尿病 (T2DM) 是最常见的代谢性疾病，其患病率正在迅速增加。 T2DM 是一种慢性疾病，影响全球超过 4.51 亿人，预计这一数字将逐年增加，预计到 2045 年全球将有超过 6.93 亿 T2DM 患者。 糖尿病是缺血性心脏病（CAD）、脑卒中和外周动脉疾病的独立危险因素，心血管疾病是糖尿病患者死亡和发病的主要原因。 据估计，患有 T2DM 的受试者发生心血管事件的风险与既往有心血管事件的非糖尿病受试者相同，并且一些流行病学研究报告称，T2DM 患者致命性和非致命性冠状动脉事件的发生率为 1.5 至 3-比同龄非糖尿病患者高4倍。

许多研究表明，在糖尿病患者中，血浆葡萄糖的改善与微血管并发症的减少有关。 相反，并未完全表明血浆葡萄糖的降低会导致心血管事件的减少。 事实上，虽然有人指出，在患有 T2DM 的受试者中，良好的糖代谢控制与长期的适度心血管益处相关，但是，强化治疗降糖药或使用抗糖尿病药物通常与心血管不良事件相关.

最近，一类新药物被批准用于治疗 T2DM，即 2 型钠葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT-2) 抑制剂，它通过阻断肾葡萄糖重吸收起作用，从而引起糖尿。 SGLT-2 抑制剂具有良好的安全性，无论糖尿病持续时间、β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗的程度如何，均可有效降低 HbA1c，并且低血糖风险较低。 此外，SGLT2 抑制剂诱导的肾葡萄糖损失与适度的体重减轻和血压降低有关。 临床前研究表明，SGLT2 抑制剂通过降低葡萄糖毒性，确定肝脏和肌肉胰岛素抵抗的改善以及第一和第二阶段胰岛素分泌的恢复。 通过 OGTT 衍生的指标评估的 β 细胞功能和胰岛素敏感性的改善在 T2DM 受试者中获得，即使在单次剂量的选择性 SGLT2 抑制剂 empagliflozin 后也是如此。 关于 SGLT2 抑制剂诱导的胰岛素敏感性变化（通过高胰岛素正常血糖钳夹评估）和胰岛素分泌（通过静脉葡萄糖耐量试验 (IVGTT) 估计）的变化的数据很少。 结果表明，在具有高心血管风险的 T2DM 受试者中，除了标准治疗外，使用恩格列净治疗与复合心血管终点显着减少相关，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风，与安慰剂相比。 此外，与安慰剂相比，除了标准疗法外，使用 empagliflozin 治疗可显着降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率。 目前尚不完全清楚恩格列净治疗与心血管结局改善相关的机制。 越来越多的证据表明，empagliflozin 通过降低血压、改善动脉硬度、减轻体重和内脏肥胖对心血管产生积极影响。 最近，研究表明，在患有心力衰竭的非糖尿病猪模型中，恩格列净治疗与心肌燃料利用从葡萄糖摄取向酮体和游离脂肪酸摄取的转变有关，从而改善心肌能量，增强 LV 收缩功能，改善不利的 LV 重塑。

心肌正电子发射断层扫描 (PET) 与 18F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG)（一种广泛使用的葡萄糖类似物）结合正常血糖-高胰岛素钳夹被认为是在标准化实验条件下测量葡萄糖心肌代谢率的金标准。 在这项研究中，我们假设在没有冠心病病史的 2 型糖尿病患者中，与格列美脲治疗相比，empagliflozin 可能会降低通过高胰岛素正常血糖钳夹 18F-FDG PET 扫描评估的葡萄糖心肌代谢率的有益心血管效应，两者均添加在二甲双胍上。

学习规划

13 名二甲双胍单药治疗控制不佳且无缺血性心脏病病史的 T2DM 受试者将接受 empagliflozin 治疗 26 周，并将与一组 13 名二甲双胍单药治疗控制不佳且无缺血性心脏病的 T2DM 受试者进行比较缺血性心脏病史，用格列美脲（除二甲双胍外）治疗 26 周。 在 26 周治疗结束时，属于第一组的受试者将转为格列美脲治疗，而属于第二组的受试者将转为恩格列净治疗 26 周。 那么，所有主体都会控制自己。

研究时间表的示意图概述

就诊 1 筛查（第 -1 周）：临床检查、生命体征（收缩压和舒张压和脉搏）、人体测量指标、HbA1c、FPG、血液学和生物化学、pro-BNP、高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)、肌钙蛋白T、肾功能、白蛋白/肌酐比值（ACR）、纳入和排除的评价标准、心电图（ECG）、超声心动图、Holter ECG。

第 2 次访视随机化（第 0 周基线）：高胰岛素正常血糖钳夹联合 18F-FDG PET。 以 1:1 的比例随机分配两个治疗组。开始治疗时，一只手臂使用 empagliflozin 10 mg/天，另一只手臂使用格列美脲。

第 3 次就诊（第 4 周）：临床检查、安全监测（收缩压和舒张压）、低血糖和不良事件评估

第 4 次访视（第 8 周）：临床检查、安全监测（心电图（评估 P 波、QRS 波群、QT 间期）、收缩压和舒张压）、低血糖和不良事件评估

第 5 次访视（第 12 周）：临床检查、安全监测、低血糖和不良事件评估

第 6 次访视（第 26 周）：临床检查、生命体征（收缩压和舒张压和脉搏）、人体测量、血液学和生物化学、pro-BNP、高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)、肌钙蛋白 T、肾功能、ACR , 心电图, 超声心动图, 动态心电图

第 7 次访视（第 26 周+ 1 天）：高胰岛素正常血糖钳夹结合 18F-FDG PET（治疗组的转变）。

第 8 次访视（第 30 周）：临床检查、安全监测（收缩压和舒张压）、低血糖和不良事件评估

第 9 次访视（第 34 周）：临床检查、安全监测（心电图、血压）、低血糖和不良事件评估

第 10 次访视（第 40 周）：临床检查、安全监测、低血糖和不良事件评估

第 11 次访视（第 52 周）：临床检查、生命体征、人体测量、血液学和生化、pro-BNP、高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)、肌钙蛋白 T、肾功能、ACR、ECG、超声心动图、Holter ECG。

第 12 次访视（第 52 周 + 1 天）：高胰岛素正常血糖钳夹联合 18F-FDG PET

高胰岛素正常血糖钳夹结合 18F-FDG-PET 扫描评估外周胰岛素敏感性和心肌葡萄糖摄取。

葡萄糖的心肌代谢率（Global MRGlu - mmol/min/100mg）将通过在正常血糖高胰岛素钳夹过程中获得的 18 F-FDG-PET 测量，如前所述。 受试者将在最初的 10 分钟内接受启动剂量的胰岛素（Humulin R 100UI/ml；Eli Lilly）以急剧提高血浆胰岛素的所需水平，然后连续输注固定在 40 mU/m2 x min 的胰岛素。 根据以 5 分钟间隔进行的血糖测量（平均血糖变异系数为

18F-FDG PET 成像程序将在混合 PET/CT 扫描仪（GE Discovery ST8-2D PET 扫描仪）上执行，在胰岛素输注后 60 分钟开始。 60 分钟动态采集将与静脉注射 370 MBq18F-FDG 同时开始，胰岛素-葡萄糖输注将在整个 PET 采集期间继续。 心肌 MRGlu 的估计将使用 Patlak 室模型进行，这是一种广泛传播的技术，由 PMOD 软件平台（版本 3.806）中的心脏图像分析专用图形工具（PCARD）提供。 PCARD 允许根据 ASNC（美国核心脏病学会）指南和美国心脏协会 (AHA) 使用分段算法将心肌划分为标准的 17 段模型，从而测量全局 MRGlu 以及节段性心肌葡萄糖摄取。

样本量

研究中的“样本量”为 26 名受试者（每组 13 名受试者）。 考虑到通过 18F-FGD-PET 估计的葡萄糖心肌代谢率显着降低 40%，与治疗组格列美脲变化 15% 并假设标准差 5% 相比，恩格列净组计算出相同的结果，“辍学”为 10%，功效为 85%，α 误差为 0.05%，使用以下网站 https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx 提供的功效计算。

受试者的随机化将使用程序“Research Randomizer (www.randomizer.org)”进行。 受试者将被分配到研究的两个分支之一（1 = 恩格列净治疗；2 = 格列美必利治疗；）根据上述程序生成并附在协议中的大纲。

安全评估

在本研究过程中，将收集所有不良事件（包括低血糖发作），包括怀疑与研究药物相关的和不怀疑与研究药物相关的那些。