Effecten van empagliFlozin op myocardmetabolisme van glucosE geschat via 18FDG PET (FIORE-onderzoek) (FIORE)

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is de meest voorkomende stofwisselingsziekte en de prevalentie neemt snel toe. T2DM is een chronische ziekte die meer dan 451 miljoen mensen in de wereld treft en dit aantal zal naar verwachting in de loop der jaren toenemen en naar schatting zullen er in 2045 in de wereld meer dan 693 miljoen patiënten met T2DM zijn. Diabetes is een onafhankelijke risicofactor voor ischemische hartziekte (CAD), beroerte en perifere arterieziekte en hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met diabetes. Geschat wordt dat proefpersonen met T2DM hetzelfde risico lopen op cardiovasculaire voorvallen als niet-diabetici met een eerder cardiovasculair voorval en verschillende epidemiologische onderzoeken hebben gemeld dat de incidentie van fatale en niet-fatale coronaire voorvallen bij patiënten met T2DM 1,5 tot 3- 4 keer hoger dan niet-diabetici van dezelfde leeftijd.

Veel onderzoeken hebben aangetoond dat verbeterde plasmaglucose bij diabetici geassocieerd is met een vermindering van microvasculaire complicaties. In plaats daarvan is niet volledig aangetoond dat een vermindering van plasmaglucose resulteert in een vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen. Hoewel werd opgemerkt dat bij proefpersonen met T2DM een goede controle van het glycometabolisme geassocieerd is met bescheiden cardiovasculaire voordelen op de lange termijn, wordt de intensieve behandeling van een hypoglycemisch middel of het gebruik van antidiabetica echter vaak geassocieerd met cardiovasculaire bijwerkingen. .

Onlangs werd het goedgekeurd voor de behandeling van T2DM, een nieuwe klasse geneesmiddelen, remmers van natriumglucose-cotransporter type 2 (SGLT-2), die werken door de renale glucosereabsorptie te blokkeren en glycosurie te veroorzaken. SGLT-2-remmers hebben een goed veiligheidsprofiel, zijn effectief in het verlagen van HbA1c ongeacht de duur van diabetes en de mate van bètaceldisfunctie en insulineresistentie, en vertonen een laag risico op hypoglykemie. Bovendien gaat het door SGLT2-remmers geïnduceerde verlies van glucose in de nieren gepaard met een bescheiden gewichtsverlies en een verlaging van de bloeddruk. Preklinische studies toonden aan dat SGLT2-remmers, door een vermindering van de glucosetoxiciteit, zorgen voor een verbetering van de insulineresistentie lever en spieren en een herstel van de eerste en tweede fase insulinesecretie. De verbetering van de β-celfunctie en insulinegevoeligheid, beoordeeld aan de hand van indexen afgeleid van OGTT, werd verkregen bij proefpersonen met T2DM, zelfs na een enkele dosis empagliflozine, een selectieve SGLT2-remmer. Er zijn weinig gegevens over de veranderingen in insulinegevoeligheid, beoordeeld door hyperinsulinemische euglycemische klem, en insulinesecretie, geschat door intraveneuze glucosetesttolerantie (IVGTT), geïnduceerd door SGLT2-remmer. Er werd aangetoond dat bij proefpersonen met T2DM met een hoog cardiovasculair risico, behandeling met empagliflozine als aanvulling op de standaardtherapie geassocieerd was met een significante verlaging van het samengestelde cardiovasculaire eindpunt, bestaande uit cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte, vergeleken met placebo. Bovendien werd bij behandeling met empagliflozine naast de standaardtherapie een significante vermindering van cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door alle oorzaken en ziekenhuisopname wegens hartfalen vastgesteld in vergelijking met placebo. Het is niet volledig bekend via welk mechanisme behandeling met empagliflozine wordt geassocieerd met een verbetering van cardiovasculaire uitkomsten. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat empagliflozine positieve cardiovasculaire effecten heeft door middel van een verlaging van de bloeddruk, een verbetering van de arteriële stijfheid, een vermindering van het lichaamsgewicht en viscerale adipositas. Onlangs werd aangetoond dat in een niet-diabetisch varkensmodel met hartfalen de behandeling met empagliflozine gepaard ging met een omschakeling van het myocardiale brandstofverbruik van glucoseopname naar opname van ketonlichamen en vrij vetzuur, waardoor de energie van het myocard werd verbeterd en de LV systolische functie werd verbeterd. en het verbeteren van ongunstige LV-remodellering.

Myocardiale positronemissietomografie (PET) met 18F-fluordeoxyglucose (18F-FDG), een veelgebruikte glucose-analoog, in combinatie met de euglycemische-hyperinsulinemische klem wordt beschouwd als de gouden standaard voor het meten van de myocardiale metabolische snelheid van glucose onder gestandaardiseerde experimentele omstandigheden. In deze studie veronderstellen we dat empagliflozine gunstige cardiovasculaire effecten kan bepalen die de myocardiale metabolische snelheid van glucose verlagen, beoordeeld door hyperinsulinemische euglycemische clamp 18F-FDG PET-scans bij patiënten met diabetes type 2 zonder voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, vergeleken met behandeling met glimepiride, beide voegen toe op metformine.

Studie ontwerp

13 proefpersonen met T2DM, slecht onder controle met metformine als monotherapie, en zonder voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, zullen gedurende 26 weken worden behandeld met empagliflozine en zullen worden vergeleken met een groep van 13 proefpersonen met T2DM, slecht onder controle met metformine monotherapie, en zonder een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, behandeld met glimepiride (beide naast metformine) gedurende 26 weken. Aan het einde van de 26 weken behandeling zullen proefpersonen die tot de eerste groep behoren, worden overgezet op behandeling met glimepiride, terwijl proefpersonen die tot de tweede groep behoren, worden overgezet op behandeling met empagliflozine gedurende 26 weken. Alle proefpersonen zullen zich dan beheersen.

Schematisch overzicht van de studietijdlijn

Bezoek 1 Screening (week -1): Klinisch onderzoek, vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en pols), antropometrische metingen, HbA1c, FPG, hematologie en biochemie, pro-BNP, hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP), troponine T, nierfunctie, albumine/creatinine ratio (ACR), evaluatiecriteria voor opname en uitsluiting, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram, Holter ECG.

Bezoek 2 Randomisatie (week 0 baseline): Hyperinsulinemische euglycemische klem gecombineerd met 18F-FDG PET. Wijs willekeurig twee behandelingsarmen toe met een verhouding van 1:1. Begin van de behandeling met empagliflozine 10 mg/dag in de ene arm en de andere glimepiride.

Bezoek 3 (week 4): Klinisch onderzoek, veiligheidsbewaking (systolische en diastolische bloeddruk), evaluatie van hypoglykemie en bijwerkingen

Bezoek 4 (week 8): Klinisch onderzoek, veiligheidsbewaking (ECG (beoordeling van P-golf, QRS-complex, QT-interval), systolische en diastolische bloeddruk), evaluatie van hypoglykemie en bijwerkingen

Bezoek 5 (week 12): Klinisch onderzoek, veiligheidsbewaking, evaluatie van hypoglykemie en bijwerkingen

Bezoek 6 (week 26): Klinisch onderzoek, vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en pols), antropometrische metingen, hematologie en biochemie, pro-BNP, hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP), troponine T, nierfunctie, ACR , ECG, echocardiogram, Holter-ECG

Bezoek 7 (week 26+ 1 dag): Hyperinsulinemische euglycemische klem gecombineerd met 18F-FDG PET (verschuiving van de behandelingsgroepen).

Bezoek 8 (week 30): Klinisch onderzoek, veiligheidsbewaking (systolische en diastolische bloeddruk), evaluatie van hypoglykemie en bijwerkingen

Bezoek 9 (week 34): Klinisch onderzoek, veiligheidsmonitoring (ECG, bloeddruk), hypoglykemie en evaluatie van bijwerkingen

Bezoek 10 (week 40): Klinisch onderzoek, veiligheidsbewaking, evaluatie van hypoglykemie en bijwerkingen

Bezoek 11 (week 52): Klinisch onderzoek, vitale functies, antropometrische metingen, hematologie en biochemie, pro-BNP, hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP), troponine T, nierfunctie, ACR, ECG, echocardiogram, Holter ECG.

Bezoek 12 (week 52 + 1 dag): Hyperinsulinemische euglycemische klem gecombineerd met 18F-FDG PET

Hyperinsulinemische euglycemische klem gecombineerd met 18F-FDG-PET-scan voor beoordeling van perifere insulinegevoeligheid en myocardiale glucoseopname.

Myocardiale metabolische snelheid van glucose (Global MRGlu - mmol/min/100mg) zal worden gemeten door 18F-FDG-PET verkregen in de loop van euglycemische hyperinsulinemische klem zoals eerder beschreven. Proefpersonen krijgen gedurende de eerste 10 minuten een voorbereidende dosis insuline (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) om de gewenste niveaus van plasma-insuline acuut te verhogen, gevolgd door continue insuline-infusie, vastgesteld op 40 mU/m2 x min. De bloedglucosespiegel wordt constant gehouden op 90 mg/dl gedurende de volgende 120 minuten door 20% glucose toe te dienen met verschillende snelheden volgens bloedglucosemetingen uitgevoerd met tussenpozen van 5 minuten (gemiddelde variatiecoëfficiënt van bloedglucose werd

De 18F-FDG PET-beeldvormingsprocedure wordt uitgevoerd op een hybride PET/CT-scanner (GE Discovery ST8-2D PET-scanner), die 60 minuten na de insuline-infusie begint. Dynamische acquisitie van 60 minuten zal gelijktijdig worden gestart met de intraveneuze injectie van 370 MBq18F-FDG en de insuline-glucose-infusie zal worden voortgezet gedurende de gehele PET-acquisitie. De schatting van myocardiale MRGlu zal worden uitgevoerd met behulp van een Patlak-compartimentele modellering, een wijd verspreide techniek die wordt geleverd door een grafische tool die specifiek is voor cardiale beeldanalyse (PCARD) in het PMOD-softwareplatform (versie 3.806). PCARD maakt het mogelijk om zowel de globale MRGlu als de segmentale myocardiale glucoseopname te meten door een segmentatie-algoritme te gebruiken om het myocard te verdelen in een standaardmodel van 17 segmenten volgens de ASNC-richtlijn (American Society of Nuclear Cardiology) en de American Heart Association (AHA).

Steekproefgrootte

De "Sample Size" in de studie is van 26 proefpersonen (13 proefpersonen per groep). Hetzelfde resultaat is berekend rekening houdend met een significante verlaging in groep Empagliflozine van 40% van de myocardiale metabolische snelheid van glucose geschat via 18F-FGD-PET, vergeleken met een verandering in de behandelingsarm glimepiride van 15% en uitgaande van een standaarddeviatie van 5% , een "uitval" van 10%, met een vermogen van 85% en een alfafout van 0,05%, gebruikmakend van de vermogensberekening die beschikbaar is op de volgende website https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

De randomisatie van de proefpersonen zal gebeuren met behulp van het programma "Research Randomizer (www.randomizer.org). De proefpersonen zullen worden toegewezen aan een van de twee takken van het onderzoek (1 = behandeling met empagliflozine; 2 = behandeling met glimepriride;) volgens het schema dat is gegenereerd door het programma dat hierboven is aangegeven en dat aan het protocol is gehecht.

Veiligheidsbeoordeling

Tijdens de loop van de huidige studie zullen alle bijwerkingen (inclusief hypoglykemie-episodes), zowel die waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel als die waarvan niet wordt vermoed dat ze verband houden met de studiemedicatie, worden verzameld.