Wpływ empagliflozyny na tempo metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym oszacowane za pomocą 18FDG PET (badanie FIORE) (FIORE)

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest najczęstszą chorobą metaboliczną, a częstość jej występowania gwałtownie wzrasta. T2DM jest chorobą przewlekłą, która dotyka ponad 451 milionów ludzi na świecie i oczekuje się, że liczba ta będzie rosła z biegiem lat i szacuje się, że w 2045 roku na świecie będzie ponad 693 milionów pacjentów z T2DM. Cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca (CAD), udaru mózgu i choroby tętnic obwodowych, a choroby układu krążenia są główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z cukrzycą. Szacuje się, że osoby z cukrzycą typu 2 mają takie samo ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych jak osoby bez cukrzycy, które przebyły incydent sercowo-naczyniowy, a kilka badań epidemiologicznych wykazało, że częstość występowania zdarzeń wieńcowych zakończonych lub niezakończonych zgonem u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi od 1,5 do 3- 4 razy wyższe niż u osób bez cukrzycy w tym samym wieku.

Wiele badań wykazało, że u osób z cukrzycą poprawa stężenia glukozy w osoczu wiąże się ze zmniejszeniem powikłań mikronaczyniowych. Zamiast tego nie wykazano w pełni, że zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu skutkuje zmniejszeniem zdarzeń sercowo-naczyniowych. W rzeczywistości, chociaż zauważono, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 dobra kontrola glikometaboliczna wiąże się z niewielkimi korzyściami sercowo-naczyniowymi w dłuższej perspektywie, to jednak intensywne leczenie środkiem hipoglikemizującym lub stosowanie leków przeciwcukrzycowych często wiąże się z niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi .

Niedawno do leczenia T2DM została dopuszczona nowa klasa leków, inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), które działają poprzez blokowanie reabsorpcji glukozy w nerkach, powodując cukromocz. Inhibitory SGLT-2 mają dobry profil bezpieczeństwa, skutecznie obniżają HbA1c niezależnie od czasu trwania cukrzycy i stopnia dysfunkcji komórek beta i insulinooporności oraz wykazują niskie ryzyko hipoglikemii. Ponadto utrata glukozy w nerkach wywołana przez inhibitory SGLT2 jest związana z niewielką utratą masy ciała i obniżeniem ciśnienia krwi. Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory SGLT2, poprzez zmniejszenie toksyczności glukozy, warunkują poprawę insulinooporności wątroby i mięśni oraz przywrócenie I i II fazy wydzielania insuliny. Poprawę funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę, ocenianą za pomocą wskaźników pochodzących z OGTT, uzyskano u osób z T2DM, nawet po podaniu pojedynczej dawki empagliflozyny, selektywnego inhibitora SGLT2. Niewiele jest danych dotyczących zmian wrażliwości na insulinę, ocenianej za pomocą hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej, oraz wydzielania insuliny, ocenianego za pomocą dożylnego testu tolerancji glukozy (IVGTT), indukowanego przez inhibitor SGLT2. Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym leczenie empagliflozyną w połączeniu ze standardową terapią było związane z istotną redukcją złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, w porównaniu z placebo. Ponadto leczenie empagliflozyną jako uzupełnienie standardowej terapii determinowało istotne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Nie jest do końca poznany mechanizm, poprzez który leczenie empagliflozyną wiąże się z poprawą wyników sercowo-naczyniowych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że empagliflozyna wywiera pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy poprzez obniżenie ciśnienia krwi, poprawę sztywności tętnic, zmniejszenie masy ciała i otyłości trzewnej. Ostatnio wykazano, że w modelu świni bez cukrzycy z niewydolnością serca leczenie empagliflozyną wiązało się z przestawieniem wykorzystania paliwa mięśnia sercowego z wychwytu glukozy na wychwyt ciał ketonowych i wolnych kwasów tłuszczowych, poprawiając w ten sposób energetykę mięśnia sercowego, poprawiając funkcję skurczową LV, i łagodzenie niekorzystnej przebudowy LV.

Pozytonowa tomografia emisyjna mięśnia sercowego (PET) z 18F-fluorodeoksyglukozą (18F-FDG), szeroko stosowanym analogiem glukozy, w połączeniu z klamrą euglikemiczno-hiperinsulinemiczną jest uważana za złoty standard pomiaru tempa metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym w standardowych warunkach doświadczalnych. W tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że empagliflozyna może określać korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, zmniejszając tempo metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym, oceniane za pomocą hiperinsulinemicznego zacisku euglikemicznego 18F-FDG PET u pacjentów z cukrzycą typu 2 bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, w porównaniu z leczeniem glimepirydem, oba dodają na metforminie.

Projekt badania

13 pacjentów z cukrzycą typu 2, słabo kontrolowaną w monoterapii metforminą i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, będzie leczonych empagliflozyną przez 26 tygodni i zostanie porównanych z grupą 13 osób z cukrzycą typu 2, słabo kontrolowaną w monoterapii metforminą i bez choroba niedokrwienna serca w wywiadzie, leczona glimepirydem (oba jako dodatek do metforminy) przez 26 tygodni. Pod koniec 26 tygodni leczenia osoby należące do pierwszej grupy zostaną przesunięte na leczenie glimepirydem, natomiast osoby należące do drugiej grupy zostaną przesunięte na leczenie empagliflozyną przez 26 tygodni. Zatem wszystkie podmioty będą się kontrolować.

Schematyczny przegląd osi czasu badania

Wizyta 1 Badanie przesiewowe (tydzień -1): Badanie kliniczne, parametry życiowe (ciśnienie skurczowe i rozkurczowe oraz tętno), pomiary antropometryczne, HbA1c, FPG, hematologia i biochemia, pro-BNP, białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP), troponina T, czynność nerek, stosunek albumina/kreatynina (ACR), kryteria oceny włączenia i wyłączenia, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram, Holter EKG.

Wizyta 2 Randomizacja (tydzień 0 punkt wyjściowy): hiperinsulinemiczna klamra euglikemiczna połączona z 18F-FDG PET. Losowe przydzielenie dwóch ramion leczenia w stosunku 1:1. Rozpoczęcie leczenia empagliflozyną w dawce 10 mg/dobę w jednym ramieniu, aw drugim glimepirydem.

Wizyta 3 (tydzień 4): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa (ciśnienie skurczowe i rozkurczowe), ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 4 (tydzień 8): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa (EKG (ocena załamka P, zespołu QRS, odstępu QT), ciśnienie skurczowe i rozkurczowe), ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 5 (tydzień 12): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa, ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 6 (tydzień 26): Badanie kliniczne, parametry życiowe (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi i tętno), pomiary antropometryczne, hematologia i biochemia, pro-BNP, białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP), troponina T, czynność nerek, ACR , EKG, echo serca, Holter EKG

Wizyta 7 (tydzień 26+ 1 dzień): hiperinsulinemiczna klamra euglikemiczna połączona z 18F-FDG PET (zmiana grup terapeutycznych).

Wizyta 8 (tydzień 30): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa (ciśnienie skurczowe i rozkurczowe), ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 9 (tydzień 34): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa (EKG, ciśnienie krwi), ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 10 (tydzień 40): Badanie kliniczne, monitorowanie bezpieczeństwa, ocena hipoglikemii i zdarzeń niepożądanych

Wizyta 11 (tydzień 52): Badanie kliniczne, parametry życiowe, pomiary antropometryczne, hematologia i biochemia, pro-BNP, białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP), troponina T, czynność nerek, ACR, EKG, echokardiogram, Holter EKG.

Wizyta 12 (tydzień 52 + 1 dzień): Hiperinsulinemiczna klamra euglikemiczna połączona z 18F-FDG PET

Hiperinsulinemiczna klamra euglikemiczna połączona ze skanem 18F-FDG-PET w celu oceny obwodowej wrażliwości na insulinę i wychwytu glukozy przez mięsień sercowy.

Szybkość metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym (Global MRGlu - mmol/min/100mg) będzie mierzona za pomocą 18F-FDG-PET uzyskanego w trakcie euglikemicznej klamry hiperinsulinemicznej, jak opisano wcześniej. Pacjenci otrzymają pierwotną dawkę insuliny (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) podczas pierwszych 10 minut w celu gwałtownego podwyższenia pożądanego poziomu insuliny w osoczu, po czym następuje ciągły wlew insuliny ustalony na 40 mU/m2 x min. Poziom glukozy we krwi będzie utrzymywany na stałym poziomie 90 mg/dl przez następne 120 minut poprzez wlew 20% glukozy ze zmienną szybkością, zgodnie z pomiarami glukozy we krwi wykonywanymi w odstępach 5-minutowych (średni współczynnik zmienności stężenia glukozy we krwi wynosił

Procedura obrazowania PET 18F-FDG zostanie przeprowadzona na hybrydowym skanerze PET/CT (skaner GE Discovery ST8- 2D PET), rozpoczynając 60 minut po wlewie insuliny. Równocześnie z dożylnym wstrzyknięciem 370 MBq18F-FDG rozpocznie się 60-minutowa akwizycja dynamiczna, a wlew insuliny z glukozą będzie kontynuowany przez całą akwizycję PET. Oszacowanie MRGlu mięśnia sercowego zostanie przeprowadzone przy użyciu modelowania kompartmentowego Patlaka, szeroko rozpowszechnionej techniki zapewnianej przez narzędzie graficzne specyficzne dla analizy obrazów sercowych (PCARD) na platformie oprogramowania PMOD (wersja 3.806). PCARD umożliwia pomiar globalnego MRGlu oraz segmentowego wychwytu glukozy przez mięsień sercowy za pomocą algorytmu segmentacji do podziału mięśnia sercowego na standardowy model 17 segmentów zgodnie z wytycznymi ASNC (Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologii Nuklearnej) i Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA).

Wielkość próbki

„Wielkość próby” w badaniu obejmuje 26 osób (13 osób na grupę). Taki sam wynik obliczono, biorąc pod uwagę istotne zmniejszenie wskaźnika metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym w grupie empagliflozyny o 40%, oszacowane za pomocą 18F-FGD-PET, w porównaniu ze zmianą w grupie leczonej glimepirydem o 15% i przy założeniu odchylenia standardowego 5% , „porzucenie” 10%, z mocą 85% i błędem alfa 0,05%, przy użyciu obliczenia mocy dostępnego na następującej stronie internetowej https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Randomizacja osób zostanie przeprowadzona za pomocą programu „Research Randomizer (www.randomizer.org). Pacjenci zostaną przydzieleni do jednego z dwóch ramion badania (1 = leczenie empagliflozyną; 2 = leczenie glimeprirydem;) zgodnie ze schematem wygenerowanym przez program wskazany powyżej i dołączonym do protokołu.

Ocena bezpieczeństwa

W trakcie niniejszego badania zostaną zebrane wszystkie zdarzenia niepożądane (w tym epizody hipoglikemii), zarówno podejrzewane o związek z badanym lekiem, jak i te, które nie są podejrzewane o związek z badanym lekiem.