EFFETTI DI EMPAGLIFLOZIN SUL TASSO METABOLICO MIOCARDICO DEL GLUCOSE STIMATO ATTRAVERSO LA PET 18FDG (Studio FIORE) (FIORE)

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è la malattia metabolica più comune e la sua prevalenza è in rapido aumento. Il T2DM è una malattia cronica che colpisce oltre 451 milioni di persone nel mondo e questo numero è destinato ad aumentare nel corso degli anni e si stima che nel 2045 ci saranno nel mondo oltre 693 milioni di pazienti affetti da T2DM. Il diabete è un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica (CAD), l'ictus e la malattia delle arterie periferiche e le malattie cardiovascolari sono la principale causa di mortalità e morbilità nei pazienti con diabete. Si stima che i soggetti con T2DM abbiano un rischio di eventi cardiovascolari uguale a quello dei soggetti non diabetici con un precedente evento cardiovascolare e diversi studi epidemiologici hanno riportato che l'incidenza di eventi coronarici fatali e non fatali nei pazienti con T2DM è compresa tra 1,5 e 3- 4 volte superiore rispetto ai non diabetici della stessa età.

Molti studi hanno dimostrato che, nei soggetti diabetici, il miglioramento della glicemia è associato a una riduzione delle complicanze microvascolari. Non è invece del tutto dimostrato che una riduzione della glicemia plasmatica comporti una riduzione degli eventi cardiovascolari. Infatti, sebbene sia stato notato che, nei soggetti con T2DM, un buon controllo glico-metabolico si associa a modesti benefici cardiovascolari a lungo termine, tuttavia, il trattamento intensivo con agenti ipoglicemizzanti o l'uso di farmaci antidiabetici è spesso associato ad eventi avversi cardiovascolari .

Recentemente è stata approvata per il trattamento del DMT2 una nuova classe di farmaci, gli inibitori del cotrasportatore di glucosio sodico di tipo 2 (SGLT-2), che agiscono bloccando il riassorbimento renale del glucosio, causando glicosuria. Gli inibitori SGLT-2 hanno un buon profilo di sicurezza, sono efficaci nel ridurre l'HbA1c indipendentemente dalla durata del diabete e dal grado di disfunzione delle cellule beta e insulino-resistenza e presentano un basso rischio di ipoglicemia. Inoltre, la perdita renale di glucosio indotta dagli inibitori SGLT2 è associata a modesta perdita di peso e riduzione della pressione arteriosa. Studi preclinici hanno mostrato che gli inibitori SGLT2, attraverso una riduzione della tossicità del glucosio, determinano un miglioramento dell'insulino-resistenza epatica e muscolare e un ripristino della secrezione insulinica di prima e seconda fase. Il miglioramento della funzionalità delle cellule beta e della sensibilità all'insulina, valutata mediante indici derivati ​​dall'OGTT, è stato ottenuto in soggetti con T2DM, anche dopo una singola dose di empagliflozin, inibitore selettivo del SGLT2. Esistono pochi dati sui cambiamenti della sensibilità all'insulina, valutata mediante clamp euglicemico iperinsulinemico, e sulla secrezione di insulina, stimata mediante tolleranza al test del glucosio endovenoso (IVGTT), indotta dall'inibitore SGLT2. È stato dimostrato che, nei soggetti con T2DM ad alto rischio cardiovascolare, il trattamento con empagliflozin in aggiunta alla terapia standard era associato a una significativa riduzione dell'endpoint cardiovascolare composito, costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, rispetto al placebo. Inoltre, il trattamento con empagliflozin in aggiunta alla terapia standard ha determinato una significativa riduzione della mortalità cardiovascolare, della mortalità per tutte le cause e dell'ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto al placebo. Non è completamente noto il meccanismo attraverso il quale il trattamento con empagliflozin è associato a un miglioramento degli esiti cardiovascolari. Prove crescenti suggeriscono che empagliflozin svolge effetti cardiovascolari positivi attraverso una riduzione della pressione sanguigna, un miglioramento della rigidità arteriosa, una riduzione del peso corporeo e dell'adiposità viscerale. Recentemente, è stato dimostrato che nel modello suino non diabetico con insufficienza cardiaca, il trattamento con empagliflozin era associato a un passaggio dell'utilizzo del carburante miocardico dall'assorbimento del glucosio verso l'assorbimento dei corpi chetonici e degli acidi grassi liberi, migliorando così l'energia del miocardio, migliorando la funzione sistolica del ventricolo sinistro, e migliorare il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro.

La tomografia a emissione di positroni del miocardio (PET) con 18F-Fluorodeossiglucosio (18F-FDG), un analogo del glucosio ampiamente utilizzato, in combinazione con il morsetto euglicemico-iperinsulinemico è considerato il gold standard per misurare il tasso metabolico miocardico del glucosio in condizioni sperimentali standardizzate. In questo studio ipotizziamo che empagliflozin possa determinare effetti cardiovascolari benefici riducendo il tasso metabolico miocardico del glucosio valutato mediante scansioni PET iperinsulinemiche con clamp 18F-FDG in pazienti con diabete di tipo 2 senza storia di malattia coronarica, rispetto al trattamento con glimepiride, entrambi aggiungono su metformina.

Progettazione dello studio

13 soggetti con T2DM, scarsamente controllati con metformina in monoterapia e senza una storia di cardiopatia ischemica, saranno trattati con empagliflozin per 26 settimane e saranno confrontati con un gruppo di 13 soggetti con T2DM, scarsamente controllati con metformina in monoterapia e senza storia di cardiopatia ischemica, trattati con glimepiride (entrambi in aggiunta a metformina) per 26 settimane. Al termine delle 26 settimane di trattamento, i soggetti appartenenti al primo gruppo passeranno alla terapia con glimepiride, mentre i soggetti appartenenti al secondo gruppo passeranno al trattamento con empagliflozin per 26 settimane. Tutti i soggetti, quindi, si controlleranno.

Panoramica schematica della sequenza temporale dello studio

Visita 1 Screening (settimana -1): esame clinico, segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e polso), misure antropometriche, HbA1c, FPG, ematologia e biochimica, pro-BNP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), troponina T, funzione renale, rapporto albumina/creatinina (ACR), criteri di valutazione per inclusione ed esclusione, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma, Holter ECG.

Visita 2 Randomizzazione (settimana 0 basale): clamp euglicemico iperinsulinemico combinato con 18F-FDG PET. Assegnazione casuale di due bracci di trattamento con rapporto 1:1. Inizio del trattamento con empagliflozin 10 mg/die in un braccio e glimepiride nell'altro.

Visita 3 (settimana 4): esame clinico, monitoraggio di sicurezza (pressione arteriosa sistolica e diastolica), ipoglicemia e valutazione degli eventi avversi

Visita 4 (settimana 8): esame clinico, monitoraggio della sicurezza (ECG (valutazione dell'onda P, complesso QRS, intervallo QT), pressione arteriosa sistolica e diastolica), valutazione dell'ipoglicemia e degli eventi avversi

Visita 5 (settimana 12): esame clinico, monitoraggio della sicurezza, ipoglicemia e valutazione degli eventi avversi

Visita 6 (settimana 26): esame clinico, segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e polso), misure antropometriche, ematologia e biochimica, pro-BNP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), troponina T, funzione renale, ACR , ECG, ecocardiogramma, Holter ECG

Visita 7 (settimana 26+ 1 giorno): clamp euglicemico iperinsulinemico combinato con 18F-FDG PET (spostamento dei gruppi di trattamento).

Visita 8 (settimana 30): esame clinico, monitoraggio di sicurezza (pressione arteriosa sistolica e diastolica), ipoglicemia e valutazione degli eventi avversi

Visita 9 (settimana 34): esame clinico, monitoraggio della sicurezza (ECG, pressione sanguigna), valutazione dell'ipoglicemia e degli eventi avversi

Visita 10 (settimana 40): esame clinico, monitoraggio della sicurezza, ipoglicemia e valutazione degli eventi avversi

Visita 11 (settimana 52): esame clinico, segni vitali, misure antropometriche, ematologia e biochimica, pro-BNP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), troponina T, funzionalità renale, ACR, ECG, ecocardiogramma, Holter ECG.

Visita 12 (settimana 52 + 1 giorno): clamp euglicemico iperinsulinemico combinato con 18F-FDG PET

Morsetto euglicemico iperinsulinemico combinato con scansione 18F-FDG-PET per la valutazione della sensibilità periferica all'insulina e dell'assorbimento del glucosio miocardico.

Il tasso metabolico miocardico del glucosio (Global MRGlu - mmol/min/100mg) sarà misurato mediante 18F-FDG-PET acquisito nel corso del clamp euglicemico iperinsulinemico come precedentemente descritto. I soggetti riceveranno una dose iniziale di insulina (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) durante i 10 minuti iniziali per aumentare in modo acuto i livelli desiderati di insulina plasmatica, seguita da un'infusione continua di insulina fissata a 40 mU/m2 x min. Il livello di glucosio nel sangue verrà mantenuto costante a 90 mg/dl per i successivi 120 minuti infondendo il 20% di glucosio a velocità variabili in base alle misurazioni della glicemia eseguite a intervalli di 5 minuti (il coefficiente medio di variazione della glicemia era

La procedura di imaging PET 18F-FDG verrà eseguita su uno scanner PET/CT ibrido (scanner PET GE Discovery ST8-2D), a partire da 60 minuti dopo l'infusione di insulina. L'acquisizione dinamica di 60 minuti verrà avviata contemporaneamente all'iniezione endovenosa di 370 MBq18F-FDG e l'infusione di insulina-glucosio continuerà durante l'intera acquisizione della PET. La stima dell'MRGlu miocardico sarà eseguita utilizzando un modello compartimentale di Patlak, una tecnica ampiamente diffusa fornita da uno strumento grafico specifico per l'analisi delle immagini cardiache (PCARD) nella piattaforma software PMOD (versione 3.806). PCARD consente di misurare l'MRGlu globale e l'assorbimento segmentale del glucosio miocardico utilizzando un algoritmo di segmentazione per dividere il miocardio in un modello standard a 17 segmenti secondo le linee guida dell'ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) e dell'American Heart Association (AHA).

Misura di prova

La "dimensione del campione" nello studio è di 26 soggetti (13 soggetti per gruppo). Lo stesso risultato è stato calcolato considerando una riduzione significativa nel gruppo Empagliflozin del 40% del tasso metabolico miocardico del glucosio stimato attraverso 18F-FGD-PET, rispetto a una variazione nel braccio di trattamento glimepiride del 15% e ipotizzando una deviazione standard del 5% , un "dropout" del 10%, con una potenza dell'85% e un errore alfa dello 0,05%, utilizzando il calcolo della potenza disponibile al seguente sito Web https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

La randomizzazione dei soggetti verrà effettuata utilizzando il programma "Research Randomizer (www.randomizer.org). I soggetti saranno assegnati a uno dei due bracci dello studio (1 = Trattamento Empagliflozin; 2 = Trattamento Glimepriride;) secondo lo schema generato dal programma sopra indicato e allegato al protocollo.

Valutazione della sicurezza

Nel corso del presente studio verranno raccolti tutti gli eventi avversi (inclusi gli episodi ipoglicemici), sia quelli sospettati di essere correlati al farmaco in studio sia quelli non sospettati di essere correlati ai farmaci in studio.