EmpagliFlotsiinin vaikutukset sydänlihaksen glukoosin aineenvaihduntanopeuteen arvioitu 18FDG PET:n avulla (FIORE-tutkimus) (FIORE)

Tyypin 2 diabetes (T2DM) on yleisin aineenvaihduntasairaus ja sen esiintyvyys kasvaa nopeasti. T2DM on krooninen sairaus, joka vaikuttaa yli 451 miljoonaan ihmiseen maailmassa ja tämän määrän odotetaan kasvavan vuosien mittaan, ja vuonna 2045 maailmassa arvioidaan olevan yli 693 miljoonaa T2DM-potilasta. Diabetes on iskeemisen sydänsairauden (CAD) itsenäinen riskitekijä, aivohalvaus ja ääreisvaltimotauti sekä sydän- ja verisuonisairaudet ovat pääasiallinen diabeetikkojen kuolleisuuden ja sairastuvuuden syy. On arvioitu, että T2DM-potilailla on sama riski saada sydän- ja verisuonitapahtumia kuin ei-diabeettisilla henkilöillä, joilla on aiemmin ollut sydän- ja verisuonitapahtuma, ja useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu, että kuolemaan johtaneiden ja ei-fataalien sepelvaltimotapahtumien ilmaantuvuus T2DM-potilailla on 1,5-3- 4 kertaa korkeampi kuin samanikäisillä ei-diabeetikoilla.

Monet tutkimukset osoittivat, että diabeetikoilla parantunut plasman glukoosi liittyy mikrovaskulaaristen komplikaatioiden vähenemiseen. Sen sijaan ei ole täysin osoitettu, että plasman glukoosin väheneminen johtaisi kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemiseen. Itse asiassa, vaikka todettiin, että T2DM-potilailla hyvä glyko-aineenvaihduntataso liittyy vaatimattomiin kardiovaskulaarisiin hyötyihin pitkällä aikavälillä, intensiivinen hoito hypoglykeeminen aine tai diabeteslääkkeiden käyttö liittyy kuitenkin usein kardiovaskulaarisiin haittatapahtumiin. .

Äskettäin se hyväksyttiin T2DM:n hoitoon uusi lääkeluokka, natriumglukoosin yhteiskuljettajan tyypin 2 (SGLT-2) estäjät, jotka estävät munuaisten glukoosin reabsorption aiheuttaen glykosuriaa. SGLT-2-estäjillä on hyvä turvallisuusprofiili, ne vähentävät tehokkaasti HbA1c:tä diabeteksen kestosta ja beetasolujen toimintahäiriön ja insuliiniresistenssin asteesta riippumatta ja niillä on alhainen hypoglykemian riski. Lisäksi SGLT2-estäjien indusoima munuaisglukoosin menetys liittyy vaatimattomaan painon laskuun ja verenpaineen laskuun. Esikliiniset tutkimukset osoittivat, että SGLT2-inhibiittorit vähentävät glukoositoksisuutta, mikä parantaa maksan ja lihaksen insuliiniresistenssiä ja palauttaa ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinin erityksen. P-solujen toiminnan ja insuliiniherkkyyden paraneminen, arvioituna OGTT:stä johdetuilla indekseillä, saavutettiin T2DM-potilailla jopa yhden annoksen empagliflotsiinia, selektiivistä SGLT2-estäjää, jälkeen. On vain vähän tietoa insuliiniherkkyyden muutoksista, jotka on arvioitu hyperinsulinemisella euglykeemisellä puristuksella, ja insuliinin erittymisessä, joka on arvioitu suonensisäisen glukoositestitoleranssin (IVGTT) perusteella, SGLT2-estäjän indusoimana. Osoitettiin, että potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski, empagliflotsiinihoitoon tavallisen hoidon lisäksi yhdistettiin kardiovaskulaarinen päätetapahtuma, joka koostui kardiovaskulaarisesta kuolemasta, ei-kuolemaan johtaneesta sydäninfarktista ja ei-kuolemaan johtavasta aivohalvauksesta. verrattuna lumelääkkeeseen. Lisäksi empagliflotsiinihoito tavanomaisen hoidon lisäksi vähensi merkittävästi kardiovaskulaarista kuolleisuutta, kuolleisuutta kaikista syistä ja sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi lumelääkkeeseen verrattuna. Ei täysin tunneta mekanismia, jolla empagliflotsiinihoito liittyy kardiovaskulaaristen tulosten paranemiseen. Kasvavat todisteet viittaavat siihen, että empagliflotsiinilla on positiivisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia alentamalla verenpainetta, parantamalla valtimoiden jäykkyyttä, vähentämällä kehon painoa ja sisäelinten rasvaisuutta. Äskettäin osoitettiin, että ei-diabeettisessa sikamallissa, jolla oli sydämen vajaatoiminta, empagliflotsiinihoitoon liittyi sydänlihaksen polttoaineen käytön siirtyminen glukoosin ottamisesta ketoaineiden ja vapaiden rasvahappojen ottoa kohti, mikä parantaa sydänlihaksen energiaa ja parantaa LV:n systolista toimintaa, ja haitallisen LV-remodelingin parantaminen.

Sydänlihaksen positroniemissiotomografiaa (PET) 18F-fluorodeoksiglukoosilla (18F-FDG), joka on laajalti käytetty glukoosianalogi, yhdessä euglykeemis-hyperinsulineemisen puristimen kanssa pidetään kultastandardina mitata sydänlihaksen glukoosin aineenvaihduntaa standardoiduissa koeolosuhteissa. Tässä tutkimuksessa oletamme, että empagliflotsiini voi määrittää hyödyllisiä sydän- ja verisuonivaikutuksia, jotka vähentävät glukoosin aineenvaihduntaa sydänlihaksessa, arvioituna hyperinsulinemisella euglykeemisellä 18F-FDG PET-kuvauksella potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja joilla ei ole ollut sepelvaltimotautia, verrattuna glimepiridihoitoon. metformiinilla.

Opintojen suunnittelu

13 T2DM-potilasta, jotka ovat huonosti hallinnassa metformiinimonoterapialla ja joilla ei ole ollut iskeemistä sydänsairautta, hoidetaan empagliflotsiinilla 26 viikon ajan, ja heitä verrataan 13 T2DM-potilaan ryhmään, jotka ovat huonosti hallinnassa metformiinimonoterapialla ja ilman hoitoa. anamneesissa iskeeminen sydänsairaus, hoidettu glimepiridillä (molemmat metformiinin lisäksi) 26 viikon ajan. 26 viikon hoidon lopussa ensimmäiseen ryhmään kuuluvat henkilöt siirtyvät glimepiridihoitoon, kun taas toiseen ryhmään kuuluvat potilaat siirtyvät empagliflotsiinihoitoon 26 viikon ajaksi. Kaikki aiheet hallitsevat sitten itseään.

Kaavamainen yleiskatsaus tutkimuksen aikajanasta

Käynti 1 Seulonta (viikko -1): Kliininen tutkimus, elintoiminnot (systolinen ja diastolinen verenpaine ja pulssi), antropometriset mittaukset, HbA1c, FPG, hematologia ja biokemia, pro-BNP, erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hsCRP), troponiini T, munuaisten toiminta, albumiini/kreatiniinisuhde (ACR), arviointikriteerit sisällyttämiseen ja poissulkemiseen, EKG (EKG), kaikukardiogrammi, Holterin EKG.

Käynti 2 Satunnaistaminen (viikko 0 lähtötaso): Hyperinsulineminen euglykeeminen puristin yhdistettynä 18F-FDG PET:iin. Määritä kaksi hoitohaaraa satunnaisesti suhteessa 1:1. Hoidon aloittaminen empagliflotsiinilla 10 mg/vrk toisessa ja toisessa glimepiridillä.

Käynti 3 (viikko 4): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta (systolinen ja diastolinen verenpaine), hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Käynti 4 (viikko 8): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta (EKG (P-aallon, QRS-kompleksin, QT-välin arviointi), systolinen ja diastolinen verenpaine), hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Vierailu 5 (viikko 12): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta, hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Käynti 6 (viikko 26): Kliininen tutkimus, elintoiminnot (systolinen ja diastolinen verenpaine ja pulssi), antropometriset mittaukset, hematologia ja biokemia, pro-BNP, korkean herkkyys C-reaktiivinen proteiini (hsCRP), troponiini T, munuaisten toiminta, ACR , EKG, kaikukardiogrammi, Holter EKG

Käynti 7 (viikko 26+ 1 päivä): Hyperinsulineminen euglykeeminen puristin yhdistettynä 18F-FDG PET:iin (hoitoryhmien vaihto).

Käynti 8 (viikko 30): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta (systolinen ja diastolinen verenpaine), hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Käynti 9 (viikko 34): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta (EKG, verenpaine), hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Käynti 10 (viikko 40): Kliininen tutkimus, turvallisuusseuranta, hypoglykemian ja haittatapahtumien arviointi

Käynti 11 (viikko 52): Kliininen tutkimus, elintoiminnot, antropometriset mittaukset, hematologia ja biokemia, pro-BNP, korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (hsCRP), troponiini T, munuaisten toiminta, ACR, EKG, kaikukardiogrammi, Holter-EKG.

Käynti 12 (viikko 52 + 1 päivä): Hyperinsulineminen euglykeeminen puristin yhdistettynä 18F-FDG PET:iin

Hyperinsulineminen euglykeeminen puristin yhdistettynä 18F-FDG-PET-skannaukseen perifeerisen insuliiniherkkyyden ja sydänlihaksen glukoosin oton arvioimiseksi.

Sydänlihaksen glukoosin aineenvaihduntanopeus (Global MRGlu - mmol/min/100 mg) mitataan 18F-FDG-PET:llä, joka on hankittu euglykeemisen hyperinsulineemisen puristimen aikana, kuten aiemmin on kuvattu. Koehenkilöt saavat alkuannoksen insuliinia (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) ensimmäisten 10 minuutin aikana plasman insuliinin haluttujen tasojen akuutti nostamiseksi, minkä jälkeen jatkuva insuliini-infuusio, joka on kiinteä 40 mU/m2 x min. Verensokeritaso pysyy vakiona 90 mg/dl seuraavan 120 minuutin ajan infusoimalla 20 % glukoosia vaihtelevin nopeuksin 5 minuutin välein suoritettujen verensokerimittausten mukaan (verensokerin keskimääräinen vaihtelukerroin oli

18F-FDG PET-kuvausmenettely suoritetaan hybridi-PET/CT-skannerilla (GE Discovery ST8-2D PET-skanneri) 60 minuuttia insuliini-infuusion jälkeen. 60 minuutin dynaaminen keräys aloitetaan samanaikaisesti 370 MBq18F-FDG:n suonensisäisen injektion kanssa ja insuliini-glukoosi-infuusiota jatketaan koko PET-keräyksen ajan. Sydänlihaksen MRGlu:n estimoinnissa käytetään Patlak-osastomallinnusta, joka on laajalti hajanainen tekniikka, jonka tarjoaa graafinen työkalu, joka on spesifinen sydänkuva-analyysiin (PCARD) PMOD Software -alustan (versio 3.806). PCARD mahdollistaa globaalin MRGlu:n sekä segmentaalisen sydänlihaksen glukoosinoton mittaamisen käyttämällä segmentointialgoritmia jakaakseen sydänlihaksen 17 segmentin standardimalliin ASNC:n (American Society of Nuclear Cardiology) ja American Heart Associationin (AHA) mukaisesti.

Otoskoko

Tutkimuksen "otoskoko" on 26 koehenkilöä (13 henkilöä ryhmää kohden). Sama tulos on laskettu ottaen huomioon 18F-FGD-PET:n perusteella arvioitu merkittävä, 40 %:n lasku empagliflotsiiniryhmän glukoosin aineenvaihdunnassa sydänlihassa verrattuna 15 %:n muutokseen hoitoryhmän glimepiridissä ja olettaen 5 %:n standardipoikkeaman. , "pudotus" 10 %, teho 85 % ja alfavirhe 0,05 % käyttämällä teholaskelmaa, joka on saatavilla seuraavalta verkkosivustolta https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Koehenkilöiden satunnaistaminen tehdään "Research Randomizer" -ohjelmalla (www.randomizer.org). Koehenkilöt jaetaan toiseen kahdesta tutkimuksen haarasta (1 = hoito empagliflotsiini; 2 = hoito glimepriridi;) edellä mainitun ohjelman luoman ja protokollaan liitetyn suunnitelman mukaisesti.

Turvallisuusarviointi

Tämän tutkimuksen aikana kerätään kaikki haittatapahtumat (mukaan lukien hypoglykeemiset jaksot), sekä ne, joiden epäillään liittyvän tutkimuslääkkeeseen, että ne, joiden ei epäillä liittyvän tutkimuslääkkeisiin.