Effekter af empagliFlozin på myokardiets metaboliske glukosehastighed estimeret gennem 18FDG PET (FIORE-undersøgelse) (FIORE)

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) er den mest almindelige stofskiftesygdom, og dens udbredelse er hurtigt stigende. T2DM er en kronisk sygdom, der rammer over 451 millioner mennesker i verden, og dette tal forventes at stige over årene, og det anslås, at der i 2045 vil være over 693 millioner patienter med T2DM i verden. Diabetes er en uafhængig risikofaktor for iskæmisk hjertesygdom (CAD), slagtilfælde og perifer arteriesygdom, og hjerte-kar-sygdomme er hovedårsagen til dødelighed og sygelighed hos patienter med diabetes. Det anslås, at forsøgspersoner med T2DM har samme risiko for kardiovaskulære hændelser som ikke-diabetes forsøgspersoner med en tidligere kardiovaskulær hændelse, og adskillige epidemiologiske undersøgelser har rapporteret, at forekomsten af ​​fatale og ikke-dødelige koronare hændelser hos patienter med T2DM er 1,5 til 3- 4 gange højere end ikke-diabetikere på samme alder.

Mange undersøgelser viste, at forbedret plasmaglukose hos diabetikere er forbundet med en reduktion af mikrovaskulære komplikationer. I stedet er det ikke fuldstændigt vist, at en reduktion af plasmaglucose resulterer i en reduktion af kardiovaskulære hændelser. Faktisk, selvom det blev bemærket, at hos forsøgspersoner med T2DM er god kontrol glyko-metabolisk forbundet med beskedne kardiovaskulære fordele på lang sigt, men det intensive behandlingshypoglykæmiske middel eller brugen af ​​antidiabetiske lægemidler er ofte forbundet med bivirkninger kardiovaskulære .

For nylig blev det godkendt til behandling af T2DM en ny klasse af lægemidler, inhibitorer af natriumglucose cotransporter type 2 (SGLT-2), der virker ved at blokere den renale glukosereabsorption, hvilket forårsager glykosuri. SGLT-2-hæmmere har en god sikkerhedsprofil, er effektive til at reducere HbA1c uanset varigheden af ​​diabetes og graden af ​​beta-celledysfunktion og insulinresistens og udviser en lav risiko for hypoglykæmi. Derudover er tabet af nyreglukose induceret af SGLT2-hæmmere forbundet med beskedent vægttab og reduktion i blodtrykket. Prækliniske undersøgelser viste, at SGLT2-hæmmere, gennem en reduktion i glucosetoksicitet, bestemmer en forbedring af insulinresistens i lever og muskler og en genopretning af insulinsekretion i første og anden fase. Forbedringen af ​​β-cellefunktion og insulinfølsomhed, vurderet ved indekser afledt af OGTT, blev opnået hos forsøgspersoner med T2DM, selv efter en enkelt dosis empagliflozin, selektiv SGLT2-hæmmer. Der er få data om ændringerne i insulinfølsomhed, vurderet ved hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme, og insulinsekretion, estimeret ved intravenøs glucosetesttolerance (IVGTT), induceret af SGLT2-hæmmer. Det blev vist, at hos personer med T2DM i høj kardiovaskulær risiko var behandling med empagliflozin ud over standardbehandling forbundet med en signifikant reduktion af det sammensatte kardiovaskulære endepunkt, bestående af kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt og ikke-dødelig slagtilfælde. sammenlignet med placebo. Hertil kommer, behandling med empagliflozin ud over standardterapi bestemt i en signifikant reduktion i kardiovaskulær dødelighed, dødelighed af alle årsager og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt sammenlignet med placebo. Det vides ikke fuldstændigt, hvilken mekanisme behandling med empagliflozin er forbundet med til en forbedring af kardiovaskulære resultater. Voksende beviser tyder på, at empagliflozin har positive kardiovaskulære virkninger gennem en reduktion af blodtrykket, en forbedring af arteriel stivhed, en reduktion i kropsvægt og visceral fedt. For nylig blev det vist, at i en ikke-diabetisk svinemodel med hjertesvigt var behandlingen med empagliflozin forbundet med en ændring af myokardiets brændstofudnyttelse fra glukoseoptagelse mod optagelse af ketonstoffer og fri fedtsyre, hvorved myokardieenergien forbedredes, hvilket forbedrede LVs systoliske funktion, og forbedring af uønsket LV-ombygning.

Myocardial positron emission tomography (PET) med 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG), en udbredt glukoseanalog, i kombination med den euglykæmiske-hyperinsulinemiske klemme anses for at være den gyldne standard til at måle myokardiets metaboliske hastighed af glukose under standardiserede eksperimentelle forhold. I denne undersøgelse antager vi, at empagliflozin kan bestemme gavnlige kardiovaskulære virkninger, der reducerer myokardiets metaboliske hastighed af glukose vurderet ved hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme 18F-FDG PET-scanninger hos patienter med type 2-diabetes uden historie med koronar hjertesygdom sammenlignet med behandling med glimepirid, begge tilføjer på metformin.

Studere design

13 forsøgspersoner med T2DM, dårligt kontrolleret på metformin monoterapi og uden en historie med iskæmisk hjertesygdom, vil blive behandlet med empagliflozin i 26 uger og vil blive sammenlignet med en gruppe på 13 forsøgspersoner med T2DM, dårligt kontrolleret på metformin monoterapi, og uden en historie med iskæmisk hjertesygdom, behandlet med glimepirid (begge ud over metformin) i 26 uger. Efter 26 ugers behandling vil forsøgspersoner, der tilhører den første gruppe, blive skiftet til glimepiridbehandling, mens forsøgspersoner, der tilhører den anden gruppe, vil blive skiftet til empagliflozinbehandling i 26 uger. Alle forsøgspersoner vil altså kontrollere sig selv.

Skematisk oversigt over studietidslinjen

Besøg 1 Screening (uge -1): Klinisk undersøgelse, vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls), antropometriske mål, HbA1c, FPG, hæmatologi og biokemi, pro-BNP, højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunktion, albumin/kreatinin ratio (ACR), evalueringskriterier for inklusion og eksklusion, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram, Holter EKG.

Besøg 2 Randomisering (uge 0 baseline): Hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme kombineret med 18F-FDG PET. Tildel to behandlingsarme tilfældigt med forholdet 1:1. Begyndelse af behandling med empagliflozin 10 mg/dag i den ene arm og den anden glimepirid.

Besøg 3 (uge 4): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning (systolisk og diastolisk blodtryk), hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 4 (uge 8): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning (EKG (vurdering af P Wave, QRS Complex, QT-interval), systolisk og diastolisk blodtryk), hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 5 (uge 12): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning, hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 6 (uge 26): Klinisk undersøgelse, vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls), antropometriske mål, hæmatologi og biokemi, pro-BNP, højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunktion, ACR , EKG, ekkokardiogram, Holter EKG

Besøg 7 (uge 26+ 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme kombineret med 18F-FDG PET (skift af behandlingsgrupperne).

Besøg 8 (uge 30): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning (systolisk og diastolisk blodtryk), hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 9 (uge 34): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning (EKG, blodtryk), hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 10 (uge 40): Klinisk undersøgelse, sikkerhedsovervågning, hypoglykæmi og vurdering af bivirkninger

Besøg 11 (uge 52): Klinisk undersøgelse, vitale tegn, antropometriske mål, hæmatologi og biokemi, pro-BNP, højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunktion, ACR, EKG, ekkokardiogram, Holter-EKG.

Besøg 12 (uge 52 + 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme kombineret med 18F-FDG PET

Hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme kombineret med 18F-FDG-PET-scanning til vurdering af perifer insulinfølsomhed og myokardieglukoseoptagelse.

Myokardiemetaboliseringshastighed af glucose (Global MRGlu - mmol/min/100 mg) vil blive målt ved 18F-FDG-PET erhvervet i løbet af euglykæmisk hyperinsulinemisk klemme som tidligere beskrevet. Forsøgspersonerne vil modtage en priming dosis insulin (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) i løbet af de første 10 minutter for akut at hæve de ønskede niveauer af plasmainsulin, efterfulgt af kontinuerlig insulininfusion fastsat til 40 mU/m2 x min. Blodsukkerniveauet vil blive holdt konstant på 90 mg/dl i de næste 120 minutter ved at infundere 20 % glucose med varierende hastigheder i henhold til blodsukkermålinger udført med 5 minutters intervaller (gennemsnitlig variationskoefficient for blodsukker var

18F-FDG PET-billeddannelsesproceduren vil blive udført på en hybrid PET/CT-scanner (GE Discovery ST8-2D PET-scanner), startende 60 minutter efter insulininfusionen. 60-minutters dynamisk optagelse vil blive startet samtidig med den intravenøse injektion af 370 MBq18F-FDG, og insulin-glucose-infusionen vil blive fortsat under hele PET-optagelsen. Estimeringen af ​​myokardie-MRGlu vil blive udført ved hjælp af en Patlak-kompartmentmodellering, en meget diffus teknik leveret af et grafisk værktøj specifikt til hjertebilledanalyse (PCARD) i PMOD-softwareplatformen (version 3.806). PCARD gør det muligt at måle den globale MRGlu såvel som den segmentelle myokardieglukoseoptagelse ved at bruge en segmenteringsalgoritme til at opdele myokardium i standard 17 segmenter model i henhold til ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) guideline og American Heart Association (AHA).

Prøvestørrelse

"Sample Size" i undersøgelsen er på 26 forsøgspersoner (13 forsøgspersoner pr. gruppe). Det samme resultat er blevet beregnet under hensyntagen til en signifikant reduktion i gruppe Empagliflozin på 40 % i myokardiets metaboliske hastighed af glukose estimeret gennem 18F-FGD-PET, sammenlignet med en ændring i behandlingsarmens glimepirid på 15 % og forudsat en standardafvigelse på 5 % , et "frafald" på 10 %, med en potens på 85 % og en alfa-fejl på 0,05 %, ved hjælp af den effektberegning, der er tilgængelig på følgende websted https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Randomiseringen af ​​emnerne vil ske ved hjælp af programmet "Research Randomizer (www.randomizer.org). Forsøgspersonerne vil blive allokeret til en af ​​studiets to arme (1 = Behandling Empagliflozin; 2 = Behandling Glimepriride;) i henhold til oversigten genereret af programmet angivet ovenfor og knyttet til protokollen.

Sikkerhedsvurdering

I løbet af denne undersøgelse vil alle uønskede hændelser (inklusive hypoglykæmiske episoder), både dem, der mistænkes for at være undersøgelsesmedicin-relaterede og dem, der ikke mistænkes for at være relateret til undersøgelsesmedicin, blive indsamlet.