Effets de l'empagliFlozine sur le taux métabolique myocardique du glucose estimé par la TEP au 18FDG (étude FIORE) (FIORE)

Le diabète sucré de type 2 (DT2) est la maladie métabolique la plus courante et sa prévalence augmente rapidement. Le DT2 est une maladie chronique qui touche plus de 451 millions de personnes dans le monde et ce nombre devrait augmenter au fil des ans et on estime qu'en 2045, il y aura dans le monde plus de 693 millions de patients atteints de DT2. Le diabète est un facteur de risque indépendant pour les cardiopathies ischémiques (CAD), les accidents vasculaires cérébraux et les maladies artérielles périphériques et les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité et de morbidité chez les patients diabétiques. On estime que les sujets atteints de DT2 ont un risque d'événements cardiovasculaires identique à celui des sujets non diabétiques ayant déjà subi un événement cardiovasculaire et plusieurs études épidémiologiques ont rapporté que l'incidence des événements coronariens mortels et non mortels chez les patients atteints de DT2 est de 1,5 à 3- 4 fois plus élevé que les non diabétiques du même âge.

De nombreuses études ont montré que, chez les sujets diabétiques, une amélioration de la glycémie est associée à une réduction des complications microvasculaires. Au lieu de cela, il n'est pas complètement démontré qu'une réduction de la glycémie entraîne une réduction des événements cardiovasculaires. En effet, bien qu'il ait été noté que, chez les sujets atteints de DT2, un bon contrôle glyco-métabolique est associé à des bénéfices cardiovasculaires modestes à long terme, cependant, le traitement intensif hypoglycémiant ou l'utilisation d'antidiabétiques est souvent associé à des événements indésirables cardiovasculaires. .

Récemment, il a été approuvé pour le traitement du DT2 une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2), qui agissent en bloquant la réabsorption rénale du glucose, provoquant une glycosurie. Les inhibiteurs du SGLT-2 ont un bon profil de sécurité, sont efficaces pour réduire l'HbA1c quelle que soit la durée du diabète et le degré de dysfonctionnement des cellules bêta et de résistance à l'insuline et présentent un faible risque d'hypoglycémie. De plus, la perte de glucose rénal induite par les inhibiteurs du SGLT2 est associée à une perte de poids modeste et à une diminution de la tension artérielle. Des études précliniques ont montré que les inhibiteurs du SGLT2, par une réduction de la toxicité du glucose, déterminent une amélioration de la résistance à l'insuline hépatique et musculaire et une restauration de la sécrétion d'insuline de première et deuxième phases. L'amélioration de la fonction des cellules β et de la sensibilité à l'insuline, évaluée par des indices dérivés de l'OGTT, a été obtenue chez des sujets atteints de DT2, même après une dose unique d'empagliflozine, inhibiteur sélectif du SGLT2. Il existe peu de données sur les modifications de la sensibilité à l'insuline, évaluée par clamp euglycémique hyperinsulinémique, et de la sécrétion d'insuline, estimée par la tolérance au test de glucose intraveineux (IVGTT), induite par l'inhibiteur du SGLT2. Il a été montré que, chez les sujets atteints de DT2 à haut risque cardiovasculaire, le traitement par empagliflozine en plus du traitement standard était associé à une réduction significative du critère cardiovasculaire composite, composé de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel et d'accident vasculaire cérébral non mortel, par rapport au placebo. De plus, le traitement par empagliflozine en plus du traitement standard a entraîné une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire, de la mortalité toutes causes et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque par rapport au placebo. Le mécanisme par lequel le traitement par l'empagliflozine est associé à une amélioration des résultats cardiovasculaires n'est pas complètement connu. De plus en plus de preuves suggèrent que l'empagliflozine a des effets cardiovasculaires positifs grâce à une réduction de la pression artérielle, une amélioration de la rigidité artérielle, une réduction du poids corporel et de l'adiposité viscérale. Récemment, il a été montré que dans un modèle porcin non diabétique souffrant d'insuffisance cardiaque, le traitement par l'empagliflozine était associé à un basculement de l'utilisation du carburant myocardique de l'absorption du glucose vers l'absorption des corps cétoniques et des acides gras libres, améliorant ainsi l'énergétique myocardique, améliorant la fonction systolique du VG, et améliorer le remodelage indésirable du VG.

La tomographie par émission de positrons myocardique (TEP) avec du 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG), un analogue du glucose largement utilisé, en combinaison avec le clamp euglycémique-hyperinsulinémique est considérée comme l'étalon-or pour mesurer le taux métabolique myocardique du glucose dans des conditions expérimentales standardisées. Dans cette étude, nous émettons l'hypothèse que l'empagliflozine pourrait déterminer des effets cardiovasculaires bénéfiques en réduisant le taux métabolique myocardique du glucose évalué par TEP euglycémique hyperinsulinémique au 18F-FDG chez les patients atteints de diabète de type 2 sans antécédent de maladie coronarienne, par rapport au traitement par le glimépiride, les deux ajoutent sous metformine.

Étudier le design

13 sujets atteints de DT2, mal contrôlés sous metformine en monothérapie, et sans antécédent de cardiopathie ischémique, seront traités par empagliflozine pendant 26 semaines et seront comparés à un groupe de 13 sujets atteints de DT2, mal contrôlés sous metformine en monothérapie, et sans antécédent de cardiopathie ischémique. antécédents de cardiopathie ischémique, traités par glimépiride (tous deux en plus de la metformine) pendant 26 semaines. Au terme de 26 semaines de traitement, les sujets appartenant au premier groupe seront basculés vers un traitement par glimépiride, tandis que les sujets appartenant au second groupe seront basculés vers un traitement par empagliflozine pendant 26 semaines. Tous les sujets, alors, se contrôleront eux-mêmes.

Aperçu schématique du calendrier de l'étude

Visite 1 Dépistage (semaine -1) : Examen clinique, signes vitaux (pression artérielle et pouls systolique et diastolique), mesures anthropométriques, HbA1c, FPG, hématologie et biochimie, pro-BNP, protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP), troponine T, fonction rénale, rapport albumine/créatinine (ACR), critères d'évaluation d'inclusion et d'exclusion, électrocardiogramme (ECG), échocardiogramme, Holter ECG.

Visite 2 Randomisation (semaine 0 de référence) : pince euglycémique hyperinsulinémique associée à la TEP au 18F-FDG. Attribution aléatoire de deux bras de traitement avec un rapport de 1 : 1. Début du traitement par empagliflozine 10 mg/j dans un bras et dans l'autre par glimépiride.

Visite 3 (semaine 4) : examen clinique, surveillance de la sécurité (pression artérielle systolique et diastolique), évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 4 (semaine 8) : Examen clinique, surveillance de la sécurité (ECG (évaluation de l'onde P, du complexe QRS, de l'intervalle QT), pression artérielle systolique et diastolique), évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 5 (semaine 12) : examen clinique, surveillance de la sécurité, évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 6 (semaine 26) : Examen clinique, signes vitaux (pression artérielle systolique et diastolique et pouls), mesures anthropométriques, hématologie et biochimie, pro-BNP, protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP), troponine T, fonction rénale, ACR , ECG, échocardiogramme, Holter ECG

Visite 7 (semaine 26+ 1 jour) : Clamp euglycémique hyperinsulinémique associé à la TEP au 18F-FDG (décalage des groupes de traitement).

Visite 8 (semaine 30) : examen clinique, surveillance de la sécurité (pression artérielle systolique et diastolique), évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 9 (semaine 34) : examen clinique, surveillance de la sécurité (ECG, tension artérielle), évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 10 (semaine 40) : examen clinique, surveillance de la sécurité, évaluation de l'hypoglycémie et des événements indésirables

Visite 11 (semaine 52) : Examen clinique, signes vitaux, mesures anthropométriques, hématologie et biochimie, pro-BNP, protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP), troponine T, fonction rénale, ACR, ECG, échocardiogramme, Holter ECG.

Visite 12 (semaine 52 + 1 jour) : Clamp euglycémique hyperinsulinémique associé à la TEP 18F-FDG

Clamp euglycémique hyperinsulinémique associé à une TEP-18F-FDG pour l'évaluation de la sensibilité périphérique à l'insuline et de l'absorption myocardique du glucose.

Le taux métabolique myocardique du glucose (Global MRGlu - mmol/min/100mg) sera mesuré par 18F-FDG-PET acquis au cours d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique comme décrit précédemment. Les sujets recevront une dose d'amorçage d'insuline (Humulin R 100UI/ml ; Eli Lilly) au cours des 10 minutes initiales pour augmenter de manière aiguë les niveaux souhaités d'insuline plasmatique, suivie d'une perfusion continue d'insuline fixée à 40 mU/m2 x min. La glycémie sera maintenue constante à 90 mg/dl pendant les 120 minutes suivantes en perfusant 20 % de glucose à des taux variables en fonction des mesures de la glycémie effectuées à des intervalles de 5 minutes (le coefficient moyen de variation de la glycémie était

La procédure d'imagerie TEP au 18F-FDG sera réalisée sur un scanner TEP/CT hybride (scanner TEP GE Discovery ST8-2D), en commençant 60 minutes après la perfusion d'insuline. L'acquisition dynamique de 60 minutes sera démarrée simultanément avec l'injection intraveineuse de 370 MBq18F-FDG et la perfusion d'insuline-glucose sera poursuivie pendant toute l'acquisition de la TEP. L'estimation du MRGlu myocardique sera réalisée à l'aide d'une modélisation compartimentale de Patlak, une technique largement diffusée fournie par un outil graphique spécifique à l'analyse d'images cardiaques (PCARD) dans la plateforme PMOD Software (Version 3.806). PCARD permet de mesurer le MRGlu global ainsi que l'absorption de glucose myocardique segmentaire en utilisant un algorithme de segmentation pour diviser le myocarde en modèle standard à 17 segments selon les directives de l'ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) et de l'American Heart Association (AHA).

Taille de l'échantillon

La « taille de l'échantillon » dans l'étude est de 26 sujets (13 sujets par groupe). Le même résultat a été calculé en considérant une réduction significative dans le groupe Empagliflozine de 40 % du taux métabolique myocardique du glucose estimé par 18F-FGD-PET, par rapport à une modification du bras de traitement glimépiride de 15 % et en supposant un écart type de 5 %. , un "dropout" de 10 %, avec une puissance de 85 % et une erreur alpha de 0,05 %, en utilisant le calcul de puissance disponible sur le site Web suivant https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

La randomisation des sujets se fera à l'aide du programme "Research Randomizer (www.randomizer.org). Les sujets seront répartis dans l'un des deux bras de l'étude (1 = Traitement Empagliflozine ; 2 = Traitement Glimepriride ;) selon le canevas généré par le programme indiqué ci-dessus et joint au protocole.

Évaluation de sécurité

Au cours de la présente étude, tous les événements indésirables (y compris les épisodes hypoglycémiques), à la fois ceux suspectés d'être liés au médicament à l'étude et ceux qui ne sont pas suspectés d'être liés aux médicaments à l'étude, seront collectés.