18FDG PET를 통해 추정된 글루코스E의 심근 대사율에 대한 엠파글리플로진의 효과(FIORE 연구) (FIORE)

제2형 당뇨병(Diabetes mellitus type 2, T2DM)은 가장 흔한 대사성 질환이며 그 유병률이 급속히 증가하고 있습니다. T2DM은 전 세계적으로 4억 5100만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 만성 질환이며 이 숫자는 수년에 걸쳐 증가할 것으로 예상되며 2045년에는 전 세계적으로 6억 9300만 명이 넘는 T2DM 환자가 있을 것으로 추정됩니다. 당뇨병은 허혈성 심장 질환(CAD), 뇌졸중 및 말초 동맥 질환에 대한 독립적인 위험 인자이며 심혈관 질환은 당뇨병 환자의 사망 및 이환율의 주요 원인입니다. 제2형 당뇨병 환자는 이전에 심혈관 사건이 있었던 비당뇨병 환자와 동일한 심혈관 사건의 위험이 있는 것으로 추정되며, 여러 역학 연구에서 제2형 당뇨병 환자의 치명적 및 비치명적 관상동맥 사건의 발생률이 1.5~3배라고 보고했습니다. 같은 연령의 비 당뇨병 환자보다 4배 더 높습니다.

많은 연구에서 당뇨병 환자에서 개선된 혈장 포도당이 미세혈관 합병증의 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 대신, 혈장 포도당의 감소가 심혈관 사건의 감소를 초래한다는 것이 완전히 밝혀지지 않았습니다. 사실, 제2형 당뇨병 환자에서 당 대사를 잘 조절하면 장기적으로 약간의 심혈관 혜택과 관련이 있다는 사실이 알려졌지만 집중적인 혈당 강하제 치료 또는 항당뇨병 약물 사용은 종종 심혈관 부작용과 관련이 있습니다. .

최근에, 신장 포도당 재흡수를 차단하여 당뇨를 유발하는 새로운 종류의 약물인 SGLT-2(나트륨 포도당 공동수송체 2형) 억제제가 T2DM의 치료용으로 승인되었습니다. SGLT-2 억제제는 안전성이 우수하고 당뇨병 기간, 베타 세포 기능 장애 및 인슐린 저항성의 정도에 관계없이 HbA1c 감소에 효과적이며 저혈당 위험이 낮습니다. 또한 SGLT2 억제제에 의해 유도된 포도당 신장 손실은 약간의 체중 감소 및 혈압 감소와 관련이 있습니다. 전임상 연구에서는 SGLT2 억제제가 포도당 독성 감소를 통해 간과 근육의 인슐린 저항성을 개선하고 1단계 및 2단계 인슐린 분비를 회복시키는 것으로 나타났습니다. OGTT에서 파생된 지표로 평가한 β-세포 기능 및 인슐린 감수성의 개선은 선택적 SGLT2 억제제인 ​​엠파글리플로진의 단일 용량 이후에도 T2DM을 가진 피험자에게서 얻어졌습니다. SGLT2 억제제에 의해 유도된 고인슐린혈증 정상혈당 클램프에 의해 평가된 인슐린 감수성과 IVGTT(정맥 내 포도당 시험 내성)에 의해 추정된 인슐린 분비의 변화에 ​​대한 데이터는 거의 없습니다. 심혈관 위험이 높은 T2DM 피험자에서 표준 요법에 추가하여 엠파글리플로진을 사용한 치료는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중으로 구성된 복합 심혈관 종점의 유의미한 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 위약에 비해. 또한, 표준 요법에 더해 엠파글리플로진을 병용한 치료는 위약에 비해 심혈관 사망률, 모든 원인에 의한 사망률 및 심부전으로 인한 입원이 유의하게 감소한 것으로 확인되었습니다. 엠파글리플로진 치료가 심혈관 결과의 개선과 관련된 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않습니다. 증가하는 증거는 엠파글리플로진이 혈압 감소, 동맥경화 개선, 체중 및 내장지방 감소를 통해 긍정적인 심혈관 효과를 수행한다는 것을 시사합니다. 최근 심부전이 있는 비당뇨병 돼지 모델에서 엠파글리플로진 치료는 포도당 섭취에서 케톤체 및 유리 지방산 섭취로의 심근 연료 이용의 전환과 관련되어 심근 에너지를 개선하고 좌심실 수축 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 불리한 좌심실 리모델링을 개선합니다.

널리 사용되는 포도당 유사체인 18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG)를 정상혈당-고인슐린혈증 클램프와 함께 사용하는 심근 양전자 방출 단층 촬영(PET)은 표준화된 실험 조건에서 포도당의 심근 대사율을 측정하는 황금 표준으로 간주됩니다. 이 연구에서 우리는 엠파글리플로진이 관상 동맥 심장 질환의 병력이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 18F-FDG PET 스캔으로 평가한 포도당의 심근 대사율을 글리메피리드 치료와 비교하여 유익한 심혈관 효과를 결정할 수 있다고 가정합니다. 메트포르민에.

연구 설계

메트포르민 단독요법으로 잘 조절되지 않고 허혈성 심장 질환의 병력이 없는 13명의 제2형 당뇨병 피험자는 26주 동안 엠파글리플로진으로 치료를 받고 메트포르민 단독요법으로 잘 조절되지 않고 메트포르민 단일요법으로 잘 조절되지 않는 13명의 제2형 당뇨병 환자 그룹과 비교됩니다. 26주 동안 글리메피리드(메트포르민과 함께)로 치료받은 허혈성 심장 질환 병력. 26주간의 치료가 끝나면 첫 번째 그룹에 속하는 피험자는 글리메피리드 요법으로, 두 번째 그룹에 속하는 피험자는 26주 동안 엠파글리플로진 치료로 전환된다. 그러면 모든 대상이 스스로를 통제할 것입니다.

연구 일정의 도식적 개요

방문 1 스크리닝(-1주): 임상 검사, 바이탈 사인(수축기 및 이완기 혈압 및 맥박), 인체 측정 측정, HbA1c, FPG, 혈액학 및 생화학, pro-BNP, 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP), 트로포닌 T, 신장 기능, 알부민/크레아티닌 비율(ACR), 포함 및 제외 평가 기준, 심전도(ECG), 심초음파, Holter ECG.

방문 2 무작위화(0주 기준선): 18F-FDG PET와 조합된 고인슐린혈증 정상혈당 클램프. 1:1의 비율로 2개의 치료군을 무작위로 할당합니다. 한 쪽 군에서 엠파글리플로진 10mg/일 및 다른 쪽 글리메피리드로 치료를 시작합니다.

방문 3(4주차): 임상 검사, 보안 모니터링(수축기 및 이완기 혈압), 저혈당증 및 부작용 평가

방문 4(8주차): 임상 검사, 보안 모니터링(ECG(P파, QRS 복합체, QT 간격 평가), 수축기 및 확장기 혈압), 저혈당증 및 부작용 평가

방문 5(12주차): 임상 검사, 보안 모니터링, 저혈당증 및 부작용 평가

방문 6(26주차): 임상 검사, 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압 및 맥박), 인체 측정 측정, 혈액학 및 생화학, pro-BNP, 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP), 트로포닌 T, 신장 기능, ACR , 심전도, 심초음파, 홀터 심전도

방문 7(26주 + 1일): 18F-FDG PET와 조합된 고인슐린혈증 정상혈당 클램프(치료 그룹의 이동).

방문 8(30주차): 임상 검사, 보안 모니터링(수축기 및 이완기 혈압), 저혈당증 및 부작용 평가

방문 9(34주차): 임상 검사, 보안 모니터링(ECG, 혈압), 저혈당증 및 부작용 평가

방문 10(40주차): 임상 검사, 보안 모니터링, 저혈당증 및 부작용 평가

11차 방문(52주차): 임상 검사, 활력 징후, 인체 측정 측정, 혈액학 및 생화학, pro-BNP, 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP), 트로포닌 T, 신장 기능, ACR, ECG, 심초음파, 홀터 ECG.

방문 12(52주 + 1일): 18F-FDG PET와 조합된 고인슐린혈증 정상혈당 클램프

말초 인슐린 감수성 및 심근 포도당 흡수 평가를 위한 18F-FDG-PET 스캔과 결합된 고인슐린혈증 정상혈당 클램프.

글루코스의 심근 대사율(Global MRGlu - mmol/min/100mg)은 이전에 기술된 정상혈당 고인슐린혈증 클램프 과정에서 획득한 18F-FDG-PET에 의해 측정될 것이다. 피험자는 혈장 인슐린의 원하는 수준을 급격하게 높이기 위해 초기 10분 동안 인슐린(Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly)의 프라이밍 용량을 받은 후 40mU/m2 x min으로 고정된 지속적인 인슐린 주입을 받게 됩니다. 5분 간격으로 수행되는 혈당 측정에 따라 다양한 속도로 20% 포도당을 주입하여 다음 120분 동안 혈당 수준을 90mg/dl로 일정하게 유지합니다(혈당의 평균 변동 계수는

18F-FDG PET 이미징 절차는 하이브리드 PET/CT 스캐너(GE Discovery ST8-2D PET 스캐너)에서 인슐린 주입 60분 후에 시작됩니다. 60분 동적 획득은 370 MBq18F-FDG의 정맥 주사와 동시에 시작되며 인슐린-포도당 주입은 전체 PET 획득 동안 계속됩니다. 심근 MRGlu의 추정은 PMOD 소프트웨어 플랫폼(버전 3.806)의 심장 이미지 분석(PCARD) 전용 그래픽 도구에서 제공하는 광범위하게 확산되는 기술인 Patlak 구획 모델링을 사용하여 수행됩니다. PCARD는 ASNC(American Society of Nuclear Cardiology) 가이드라인 및 AHA(American Heart Association)에 따라 심근을 표준 17분절 모델로 분할하는 분할 알고리즘을 사용하여 전체 MRGlu 및 분절 심근 포도당 섭취량을 측정할 수 있습니다.

표본의 크기

연구의 "표본 크기"는 26명의 대상(그룹당 13명의 대상)입니다. 18F-FGD-PET를 통해 추정된 글루코스의 심근 대사율이 15%의 치료군 글리메피리드의 변화와 5%의 표준편차를 가정한 것과 비교하여 엠파글리플로진 그룹의 40%의 유의한 감소를 고려하여 동일한 결과가 계산되었습니다. , 다음 웹사이트 https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx에서 제공되는 검정력 계산을 사용하여 검정력 85% 및 알파 오류 0.05%의 "드롭아웃" 10%.

피험자의 무작위화는 "Research Randomizer(www.randomizer.org)" 프로그램을 사용하여 수행됩니다. 피험자는 위에 표시되고 프로토콜에 첨부된 프로그램에 의해 생성된 개요에 따라 연구의 두 부문(1 = 치료 Empagliflozin; 2 = 치료 Glimepriride;) 중 하나에 할당됩니다.

안전성 평가

본 연구 과정 동안 연구 약물과 관련된 것으로 의심되는 것과 연구 약물과 관련된 것으로 의심되지 않는 것 둘 모두의 모든 부작용(저혈당 에피소드 포함)이 수집될 것이다.