Účinky empagliFlozinu na rychlost metabolismu glukosy v myokardu odhadnuté pomocí 18FDG PET (studie FIORE) (FIORE)

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je nejčastější metabolické onemocnění a jeho prevalence rychle narůstá. T2DM je chronické onemocnění, které postihuje více než 451 milionů lidí na světě a očekává se, že toto číslo v průběhu let poroste a odhaduje se, že v roce 2045 bude na světě více než 693 milionů pacientů s T2DM. Diabetes je nezávislý rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční (CAD), cévní mozkovou příhodu a onemocnění periferních tepen a kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou mortality a morbidity pacientů s diabetem. Odhaduje se, že jedinci s T2DM mají riziko kardiovaskulárních příhod stejné jako u nediabetických jedinců s předchozí kardiovaskulární příhodou a několik epidemiologických studií uvádí, že incidence fatálních a nefatálních koronárních příhod u pacientů s T2DM je 1,5 až 3- 4krát vyšší než u nediabetiků stejného věku.

Mnoho studií ukázalo, že u diabetických subjektů je zlepšená hladina glukózy v plazmě spojena se snížením mikrovaskulárních komplikací. Místo toho není zcela prokázáno, že snížení plazmatické glukózy vede ke snížení kardiovaskulárních příhod. Ve skutečnosti, i když bylo zaznamenáno, že u subjektů s T2DM je dobrá kontrola glyko-metabolických funkcí spojena s mírnými kardiovaskulárními přínosy v dlouhodobém horizontu, intenzivní léčba hypoglykemickými látkami nebo užívání antidiabetik je často spojeno s nežádoucími kardiovaskulárními účinky. .

Nedávno byla pro léčbu T2DM schválena nová třída léků, inhibitory sodíkového kotransportéru glukózy typu 2 (SGLT-2), které fungují tak, že blokují renální reabsorpci glukózy a způsobují glykosurii. Inhibitory SGLT-2 mají dobrý bezpečnostní profil, jsou účinné při snižování HbA1c bez ohledu na dobu trvání diabetu a stupeň dysfunkce beta-buněk a inzulínové rezistence a vykazují nízké riziko hypoglykémie. Kromě toho je ztráta glukózy ledvinami vyvolaná inhibitory SGLT2 spojena s mírným úbytkem hmotnosti a snížením krevního tlaku. Předklinické studie ukázaly, že inhibitory SGLT2 prostřednictvím snížení glukózové toxicity určují zlepšení inzulinové rezistence jater a svalů a obnovení první a druhé fáze sekrece inzulinu. Zlepšení funkce β-buněk a citlivosti na inzulín, hodnocené pomocí indexů odvozených z OGTT, bylo dosaženo u subjektů s T2DM, dokonce i po jedné dávce empagliflozinu, selektivního inhibitoru SGLT2. Existuje jen málo údajů o změnách citlivosti na inzulín, hodnocených hyperinzulinemickou euglykemickou svorkou, a sekreci inzulínu, odhadované pomocí intravenózního glukózového testu tolerance (IVGTT), vyvolaných inhibitorem SGLT2. Bylo prokázáno, že u subjektů s T2DM s vysokým kardiovaskulárním rizikem byla léčba empagliflozinem vedle standardní terapie spojena s významným snížením kompozitního kardiovaskulárního cílového parametru, který sestával z kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody, ve srovnání s placebem. Navíc léčba empagliflozinem vedle standardní terapie prokázala výrazné snížení kardiovaskulární mortality, mortality ze všech příčin a hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem. Mechanismus, kterým je léčba empagliflozinem spojena se zlepšením kardiovaskulárních výsledků, není zcela znám. Rostoucí důkazy naznačují, že empagliflozin má pozitivní kardiovaskulární účinky prostřednictvím snížení krevního tlaku, zlepšení arteriální tuhosti, snížení tělesné hmotnosti a viscerální adipozity. Nedávno se ukázalo, že na nediabetickém prasečím modelu se srdečním selháním byla léčba empagliflozinem spojena se změnou využití paliva myokardu z absorpce glukózy směrem ke vstřebávání ketolátek a volných mastných kyselin, čímž se zlepšila energetika myokardu, zlepšila se systolická funkce LK, a zmírnění nepříznivé remodelace LV.

Pozitronová emisní tomografie myokardu (PET) s 18F-fluordeoxyglukózou (18F-FDG), široce používaným analogem glukózy, v kombinaci s euglykemicko-hyperinzulinemickou svorkou je považována za zlatý standard pro měření rychlosti metabolismu glukózy v myokardu za standardizovaných experimentálních podmínek. V této studii předpokládáme, že empagliflozin může ve srovnání s léčbou glimepiridem ve srovnání s léčbou glimepiridem určovat příznivé kardiovaskulární účinky snižující rychlost metabolismu glukózy v myokardu hodnocené hyperinzulinemickými euglykemickými svorkami 18F-FDG PET skeny u pacientů s diabetem 2. typu bez anamnézy ischemické choroby srdeční. na metforminu.

Studovat design

13 jedinců s T2DM, špatně kontrolovaných monoterapií metforminem a bez anamnézy ischemické choroby srdeční, bude léčeno empagliflozinem po dobu 26 týdnů a bude porovnáno se skupinou 13 jedinců s T2DM, špatně kontrolovanými monoterapií metforminem a bez ischemickou chorobu srdeční v anamnéze, léčeni glimepiridem (oba navíc k metforminu) po dobu 26 týdnů. Na konci 26. týdne léčby budou pacienti z první skupiny převedeni na léčbu glimepiridem, zatímco pacienti z druhé skupiny budou převedeni na léčbu empagliflozinem po dobu 26 týdnů. Všechny subjekty se tedy budou ovládat samy.

Schematický přehled časové osy studia

Návštěva 1 Screening (týden -1): Klinické vyšetření, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a puls), antropometrická měření, HbA1c, FPG, hematologie a biochemie, pro-BNP, vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP), troponin T, funkce ledvin, poměr albumin/kreatinin (ACR), hodnotící kritéria pro zařazení a vyloučení, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram, Holterovo EKG.

Návštěva 2 Randomizace (výchozí týden 0): Hyperinzulinemická euglykemická svorka kombinovaná s 18F-FDG PET. Náhodně zařaďte dvě léčebná ramena s poměrem 1:1. Zahájení léčby empagliflozinem 10 mg/den v jednom rameni a ve druhém glimepiridem.

Návštěva 3 (4. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování (systolický a diastolický krevní tlak), vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 4 (8. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování (EKG (hodnocení P vlny, QRS komplexu, QT intervalu), systolického a diastolického krevního tlaku), vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 5 (12. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování, vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 6 (26. týden): Klinické vyšetření, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a puls), antropometrická měření, hematologie a biochemie, pro-BNP, vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP), troponin T, funkce ledvin, ACR , EKG, echokardiogram, Holterovo EKG

Návštěva 7 (týden 26 + 1 den): Hyperinzulinemická euglykemická svorka kombinovaná s 18F-FDG PET (posun léčebných skupin).

Návštěva 8 (30. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování (systolický a diastolický krevní tlak), vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 9 (34. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování (EKG, krevní tlak), vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 10 (40. týden): Klinické vyšetření, bezpečnostní monitorování, vyhodnocení hypoglykémie a nežádoucích účinků

Návštěva 11 (52. týden): Klinické vyšetření, vitální funkce, antropometrická měření, hematologie a biochemie, pro-BNP, vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hsCRP), troponin T, funkce ledvin, ACR, EKG, echokardiogram, Holter EKG.

Návštěva 12 (týden 52 + 1 den): Hyperinzulinemická euglykemická svorka kombinovaná s 18F-FDG PET

Hyperinzulinemický euglykemický clamp kombinovaný s 18F-FDG-PET skenem pro hodnocení periferní citlivosti na inzulín a vychytávání glukózy myokardem.

Rychlost metabolismu glukózy v myokardu (Global MRGlu - mmol/min/100 mg) bude měřena pomocí 18F-FDG-PET získaného v průběhu euglykemického hyperinzulinemického clampu, jak bylo popsáno dříve. Subjektům bude během prvních 10 minut podána primární dávka inzulínu (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly), aby se akutně zvýšily požadované hladiny inzulínu v plazmě, následovaná kontinuální inzulínovou infuzí fixovanou na 40 mU/m2 x min. Hladina glukózy v krvi bude udržována konstantní na 90 mg/dl po dobu dalších 120 minut infuzí 20% glukózy různými rychlostmi podle měření glukózy v krvi prováděných v 5minutových intervalech (průměrný variační koeficient glukózy v krvi byl

Zobrazovací postup 18F-FDG PET bude proveden na hybridním PET/CT skeneru (GE Discovery ST8-2D PET skener), počínaje 60 minutami po infuzi inzulínu. 60minutová dynamická akvizice bude zahájena současně s intravenózní injekcí 370 MBq18F-FDG a infuze inzulin-glukóza bude pokračovat po celou dobu akvizice PET. Odhad MRGlu myokardu bude proveden pomocí kompartmentálního modelování Patlak, široce rozšířené techniky poskytované grafickým nástrojem specifickým pro analýzu srdečních obrazů (PCARD) na softwarové platformě PMOD (verze 3.806). PCARD umožňuje měřit globální MRGlu i segmentální vychytávání glukózy myokardem pomocí segmentačního algoritmu pro rozdělení myokardu na standardní model 17 segmentů podle směrnice ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) a American Heart Association (AHA).

Velikost vzorku

"Velikost vzorku" ve studii je 26 subjektů (13 subjektů na skupinu). Stejný výsledek byl vypočten s ohledem na významné snížení rychlosti metabolismu glukózy v myokardu o 40 % ve skupině s empagliflozinem, odhadnuté pomocí 18F-FGD-PET, ve srovnání se změnou v léčebném rameni glimepiridu o 15 % a za předpokladu standardní odchylky 5 % , „výpadek“ 10 %, s mocninou 85 % a chybou alfa 0,05 %, za použití výpočtu výkonu dostupného na následující webové stránce https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Randomizace subjektů bude provedena pomocí programu „Research Randomizer (www.randomizer.org). Subjekty budou rozděleny do jedné ze dvou větví studie (1 = léčba empagliflozinem; 2 = léčba glimepriridem;) podle osnovy vytvořené programem uvedeným výše a připojené k protokolu.

Hodnocení bezpečnosti

V průběhu této studie budou shromážděny všechny nežádoucí příhody (včetně hypoglykemických epizod), a to jak ty, u kterých existuje podezření, že souvisí se studovaným lékem, tak ty, u kterých není podezření, že by souvisely se studovanými léky.