Efectos de empagliFlozin en la tasa metabólica miocárdica de glucosa estimada a través de 18FDG PET (estudio FIORE) (FIORE)

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la enfermedad metabólica más común y su prevalencia está aumentando rápidamente. La DM2 es una enfermedad crónica que afecta a más de 451 millones de personas en el mundo y se espera que este número aumente con los años y se estima que en el año 2045 habrá en el mundo más de 693 millones de pacientes con DM2. La diabetes es un factor de riesgo independiente para la cardiopatía isquémica (CAD), el accidente cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica y las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con diabetes. Se estima que los sujetos con DM2 tienen el mismo riesgo de eventos cardiovasculares que los sujetos no diabéticos con un evento cardiovascular previo y varios estudios epidemiológicos han informado que la incidencia de eventos coronarios fatales y no fatales en pacientes con DM2 es de 1.5 a 3- 4 veces mayor que los no diabéticos de la misma edad.

Muchos estudios demostraron que, en sujetos diabéticos, la glucosa plasmática mejorada se asocia con una reducción de las complicaciones microvasculares. En cambio, no está completamente demostrado que una reducción de la glucosa plasmática resulte en una reducción de los eventos cardiovasculares. De hecho, aunque se observó que, en sujetos con DM2, un buen control gluco-metabólico se asocia con modestos beneficios cardiovasculares a largo plazo, sin embargo, el tratamiento intensivo con agentes hipoglucemiantes o el uso de fármacos antidiabéticos se asocia a menudo con eventos adversos cardiovasculares. .

Recientemente, se aprobó para el tratamiento de la DM2 una nueva clase de fármacos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), que actúan bloqueando la reabsorción renal de glucosa, provocando glucosuria. Los inhibidores de SGLT-2 tienen un buen perfil de seguridad, son efectivos para reducir la HbA1c independientemente de la duración de la diabetes y el grado de disfunción de las células beta y resistencia a la insulina y presentan un bajo riesgo de hipoglucemia. Además, la pérdida de glucosa renal inducida por los inhibidores de SGLT2 se asocia con una modesta pérdida de peso y reducción de la presión arterial. Los estudios preclínicos demostraron que los inhibidores de SGLT2, a través de una reducción de la toxicidad de la glucosa, determinan una mejora en la resistencia a la insulina del hígado y el músculo y una restauración de la secreción de insulina de primera y segunda fase. La mejora de la función de las células β y de la sensibilidad a la insulina, evaluada mediante índices derivados de la OGTT, se obtuvo en sujetos con DM2, incluso después de una dosis única de empagliflozina, inhibidor selectivo de SGLT2. Hay pocos datos sobre los cambios en la sensibilidad a la insulina, evaluada por la pinza euglucémica hiperinsulinémica, y la secreción de insulina, estimada por la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT), inducida por el inhibidor SGLT2. Se demostró que, en sujetos con DM2 con alto riesgo cardiovascular, el tratamiento con empagliflozina además de la terapia estándar se asoció con una reducción significativa del criterio de valoración cardiovascular compuesto, que consiste en muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal, en comparación con el placebo. Además, el tratamiento con empagliflozina además de la terapia estándar determinó una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo. No se conoce completamente el mecanismo por el cual el tratamiento con empagliflozina se asocia a una mejora de los resultados cardiovasculares. Evidencias crecientes sugieren que la empagliflozina ejerce efectos cardiovasculares positivos a través de una reducción de la presión arterial, una mejora de la rigidez arterial, una reducción del peso corporal y la adiposidad visceral. Recientemente, se demostró que en un modelo porcino no diabético con insuficiencia cardíaca, el tratamiento con empagliflozina se asoció con un cambio en la utilización de combustible del miocardio desde la captación de glucosa hacia la captación de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres, lo que mejoró la energía del miocardio y mejoró la función sistólica del VI. y mejorar la remodelación adversa del VI.

La tomografía por emisión de positrones (PET) miocárdica con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), un análogo de la glucosa ampliamente utilizado, en combinación con la pinza euglucémica-hiperinsulinémica se considera el estándar de oro para medir la tasa metabólica miocárdica de glucosa en condiciones experimentales estandarizadas. En este estudio, planteamos la hipótesis de que la empagliflozina puede determinar efectos cardiovasculares beneficiosos al reducir la tasa metabólica miocárdica de la glucosa evaluada mediante exploraciones PET 18F-FDG con abrazadera euglucémica hiperinsulinémica en pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de enfermedad coronaria, en comparación con el tratamiento con glimepirida, ambos suman en metformina.

Diseño del estudio

13 sujetos con DM2, mal controlados con monoterapia con metformina y sin antecedentes de cardiopatía isquémica, serán tratados con empagliflozina durante 26 semanas y se compararán con un grupo de 13 sujetos con DM2, mal controlados con monoterapia con metformina y sin un antecedentes de cardiopatía isquémica, en tratamiento con glimepirida (ambos además de metformina) durante 26 semanas. Al final de las 26 semanas de tratamiento, los sujetos pertenecientes al primer grupo pasarán al tratamiento con glimepirida, mientras que los sujetos pertenecientes al segundo grupo pasarán al tratamiento con empagliflozina durante 26 semanas. Todos los sujetos, entonces, se controlarán a sí mismos.

Resumen esquemático de la línea de tiempo del estudio

Visita 1 Cribado (semana -1): Exploración clínica, constantes vitales (presión arterial sistólica, diastólica y pulso), medidas antropométricas, HbA1c, FPG, hematología y bioquímica, pro-BNP, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), troponina T, función renal, cociente albúmina/creatinina (ACR), criterios de evaluación de inclusión y exclusión, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma, Holter ECG.

Visita 2 Aleatorización (base de referencia de la semana 0): Pinza euglucémica hiperinsulinémica combinada con 18F-FDG PET. Asignación de dos brazos de tratamiento de forma aleatoria con relación 1:1. Inicio de tratamiento con empagliflozina 10 mg/día en un brazo y glimepirida en el otro.

Visita 3 (semana 4): Examen clínico, monitoreo de seguridad (presión arterial sistólica y diastólica), hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 4 (semana 8): Exploración clínica, monitorización de seguridad (ECG (evaluación de Onda P, Complejo QRS, Intervalo QT), presión arterial sistólica y diastólica), hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 5 (semana 12): Examen clínico, seguimiento de seguridad, hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 6 (semana 26): Examen clínico, signos vitales (presión arterial sistólica, diastólica y pulso), medidas antropométricas, hematología y bioquímica, pro-BNP, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), troponina T, función renal, ACR , ECG, ecocardiograma, Holter ECG

Visita 7 (semana 26+ 1 día): Pinza euglucémica hiperinsulinémica combinada con 18F-FDG PET (cambio de los grupos de tratamiento).

Visita 8 (semana 30): Examen clínico, monitoreo de seguridad (presión arterial sistólica y diastólica), hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 9 (semana 34): Exploración clínica, monitorización de seguridad (ECG, presión arterial), hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 10 (semana 40): Examen clínico, seguimiento de seguridad, hipoglucemia y evaluación de eventos adversos

Visita 11 (semana 52): Examen clínico, constantes vitales, medidas antropométricas, hematología y bioquímica, pro-BNP, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), troponina T, función renal, ACR, ECG, ecocardiograma, Holter ECG.

Visita 12 (semana 52 + 1 día): Pinza euglucémica hiperinsulinémica combinada con 18F-FDG PET

Pinza euglucémica hiperinsulinémica combinada con 18F-FDG-PET para evaluar la sensibilidad a la insulina periférica y la captación de glucosa miocárdica.

La tasa metabólica miocárdica de la glucosa (Global MRGlu - mmol/min/100 mg) se medirá mediante 18F-FDG-PET adquirida en el curso del pinzamiento hiperinsulinémico euglucémico como se describió anteriormente. Los sujetos recibirán una dosis de preparación de insulina (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) durante los 10 min iniciales para aumentar de forma aguda los niveles deseados de insulina plasmática, seguida de una infusión continua de insulina fijada en 40 mU/m2 x min. El nivel de glucosa en sangre se mantendrá constante en 90 mg/dl durante los siguientes 120 min mediante la infusión de glucosa al 20 % a velocidades variables de acuerdo con las mediciones de glucosa en sangre realizadas a intervalos de 5 min (el coeficiente medio de variación de la glucosa en sangre fue

El procedimiento de obtención de imágenes PET con 18F-FDG se realizará en un escáner PET/CT híbrido (escáner GE Discovery ST8-2D PET), comenzando 60 minutos después de la infusión de insulina. La adquisición dinámica de 60 min se iniciará simultáneamente con la inyección intravenosa de 370 MBq18F-FDG y la infusión de insulina-glucosa continuará durante toda la adquisición de PET. La estimación de la MRGlu miocárdica se realizará utilizando un modelado compartimental de Patlak, una técnica ampliamente difundida proporcionada por una herramienta gráfica específica para el análisis de imágenes cardíacas (PCARD) en la plataforma PMOD Software (Versión 3.806). PCARD permite medir el MRGlu global, así como la captación de glucosa miocárdica segmentaria mediante el uso de un algoritmo de segmentación para dividir el miocardio en un modelo estándar de 17 segmentos según la guía ASNC (Sociedad Estadounidense de Cardiología Nuclear) y la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA).

Tamaño de la muestra

El "Tamaño de la muestra" en el estudio es de 26 sujetos (13 sujetos por grupo). El mismo resultado se ha calculado considerando una reducción significativa en el grupo Empagliflozina del 40 % en la tasa metabólica miocárdica de glucosa estimada a través de 18F-FGD-PET, en comparación con un cambio en el brazo de tratamiento glimepirida del 15 % y asumiendo una desviación estándar del 5 %. , un "dropout" del 10 %, con una potencia del 85 % y un error alfa del 0,05 %, utilizando el cálculo de potencia disponible en el siguiente sitio web https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

La aleatorización de los sujetos se realizará mediante el programa "Research Randomizer (www.randomizer.org). Los sujetos serán asignados a uno de los dos brazos del estudio (1 = Tratamiento Empagliflozin; 2 = Tratamiento Glimepriride;) de acuerdo con el esquema generado por el programa indicado anteriormente y adjunto al protocolo.

Evaluación de la seguridad

Durante el transcurso del presente estudio, se recopilarán todos los eventos adversos (incluidos los episodios de hipoglucemia), tanto los que se sospeche que estén relacionados con el fármaco del estudio como los que no se sospeche que estén relacionados con los medicamentos del estudio.