Влияние эмпаглифлозина на скорость метаболизма глюкозы в миокарде, оцененное с помощью 18FDG PET (исследование FIORE) (FIORE)

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является наиболее распространенным метаболическим заболеванием, и его распространенность быстро растет. T2DM является хроническим заболеванием, которым страдает более 451 миллиона человек в мире, и ожидается, что это число будет увеличиваться с годами, и, по оценкам, в 2045 году в мире будет более 693 миллионов пациентов с T2DM. Сахарный диабет является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и заболеваний периферических артерий, а сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и заболеваемости больных сахарным диабетом. Подсчитано, что субъекты с СД2 имеют такой же риск сердечно-сосудистых событий, как и недиабетические субъекты с предшествующим сердечно-сосудистым событием, и несколько эпидемиологических исследований показали, что частота фатальных и нефатальных коронарных событий у пациентов с СД2 составляет от 1,5 до 3. в 4 раза выше, чем у недиабетиков того же возраста.

Многие исследования показали, что у больных сахарным диабетом повышение уровня глюкозы в плазме связано с уменьшением микрососудистых осложнений. Вместо этого полностью не показано, что снижение уровня глюкозы в плазме приводит к уменьшению сердечно-сосудистых событий. На самом деле, хотя было отмечено, что у пациентов с СД2 хороший контроль глико-метаболизма связан с умеренной пользой для сердечно-сосудистой системы в долгосрочной перспективе, тем не менее, интенсивное лечение гипогликемическими средствами или применение антидиабетических препаратов часто связано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. .

Недавно для лечения СД2 был одобрен новый класс препаратов, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT-2), которые блокируют реабсорбцию глюкозы в почках, вызывая глюкозурию. Ингибиторы SGLT-2 имеют хороший профиль безопасности, эффективно снижают уровень HbA1c независимо от продолжительности диабета, степени дисфункции бета-клеток и резистентности к инсулину и демонстрируют низкий риск гипогликемии. Кроме того, потеря глюкозы почками, вызванная ингибиторами SGLT2, связана с умеренной потерей веса и снижением артериального давления. Доклинические исследования показали, что ингибиторы SGLT2 за счет снижения токсичности глюкозы определяют улучшение инсулинорезистентности печени и мышц и восстановление первой и второй фазы секреции инсулина. Улучшение функции β-клеток и чувствительности к инсулину, оцениваемое по показателям ПГТТ, было получено у пациентов с СД2 даже после однократного приема эмпаглифлозина, селективного ингибитора SGLT2. Имеются немногочисленные данные об изменениях чувствительности к инсулину, оцениваемой по гиперинсулинемическому эугликемическому зажиму, и секреции инсулина, оцениваемой по внутривенному тесту на толерантность к глюкозе (ВВГТТ), индуцированных ингибитором SGLT2. Показано, что у лиц с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском лечение эмпаглифлозином в дополнение к стандартной терапии сопровождалось достоверным снижением комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки, состоящей из сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, по сравнению с плацебо. Кроме того, лечение эмпаглифлозином в дополнение к стандартной терапии определяло достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, смертности от всех причин и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Механизм, с помощью которого лечение эмпаглифлозином связано с улучшением сердечно-сосудистых исходов, до конца не известен. Все больше данных свидетельствуют о том, что эмпаглифлозин оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему за счет снижения артериального давления, улучшения жесткости артерий, снижения массы тела и висцерального ожирения. Недавно было показано, что на недиабетической модели свиней с сердечной недостаточностью лечение эмпаглифлозином было связано с переключением использования топлива миокардом с поглощения глюкозы на поглощение кетоновых тел и свободных жирных кислот, тем самым улучшая энергетику миокарда, усиливая систолическую функцию ЛЖ, и улучшение неблагоприятного ремоделирования ЛЖ.

Позитронно-эмиссионная томография миокарда (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ), широко используемым аналогом глюкозы, в сочетании с эугликемическим-гиперинсулинемическим зажимом считается золотым стандартом для измерения скорости метаболизма глюкозы в миокарде в стандартных экспериментальных условиях. В этом исследовании мы предполагаем, что эмпаглифлозин может оказывать благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему, снижая скорость метаболизма глюкозы в миокарде, оцениваемую с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа 18F-FDG ПЭТ у пациентов с диабетом 2 типа без истории ишемической болезни сердца, по сравнению с лечением глимепиридом, оба добавляют на метформине.

Дизайн исследования

13 пациентов с СД2, плохо контролируемых монотерапией метформином и без ишемической болезни сердца в анамнезе, будут получать эмпаглифлозин в течение 26 недель и будут сравниваться с группой из 13 пациентов с СД2, плохо контролируемых монотерапией метформином и без история ишемической болезни сердца, лечение глимепиридом (оба в дополнение к метформину) в течение 26 недель. По истечении 26 недель лечения субъекты, принадлежащие к первой группе, будут переведены на терапию глимепиридом, а субъекты, принадлежащие ко второй группе, будут переведены на лечение эмпаглифлозином в течение 26 недель. Тогда все субъекты будут контролировать себя.

Схематический обзор временной шкалы исследования

Визит 1 Скрининг (неделя -1): клинический осмотр, жизненно важные показатели (систолическое и диастолическое артериальное давление и пульс), антропометрические показатели, HbA1c, ГПН, гематология и биохимия, про-МНП, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), тропонин Т, функция почек, соотношение альбумин/креатинин (АКР), критерии оценки включения и исключения, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиограмма, холтеровское мониторирование ЭКГ.

Визит 2. Рандомизация (исходная неделя 0): гиперинсулинемический эугликемический клэмп в сочетании с ПЭТ с 18F-FDG. Назначение двух групп лечения случайным образом в соотношении 1:1. Начало лечения эмпаглифлозином 10 мг/сут в одной группе и глимепиридом в другой.

Визит 3 (неделя 4): клинический осмотр, мониторинг безопасности (систолическое и диастолическое артериальное давление), гипогликемия и оценка нежелательных явлений.

Визит 4 (неделя 8): клинический осмотр, мониторинг безопасности (ЭКГ (оценка зубца P, комплекса QRS, интервала QT), систолическое и диастолическое артериальное давление), оценка гипогликемии и нежелательных явлений.

Визит 5 (неделя 12): клинический осмотр, мониторинг безопасности, гипогликемия и оценка нежелательных явлений.

Визит 6 (неделя 26): клинический осмотр, основные показатели жизнедеятельности (систолическое и диастолическое артериальное давление и пульс), антропометрические показатели, гематологические и биохимические показатели, про-МНП, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), тропонин Т, функция почек, ACR , ЭКГ, эхокардиограмма, холтеровское мониторирование ЭКГ

Визит 7 (неделя 26+ 1 день): Гиперинсулинемический эугликемический клэмп в сочетании с ПЭТ с 18F-ФДГ (смена групп лечения).

Визит 8 (неделя 30): клинический осмотр, мониторинг безопасности (систолическое и диастолическое артериальное давление), гипогликемия и оценка нежелательных явлений.

Визит 9 (неделя 34): клинический осмотр, мониторинг безопасности (ЭКГ, артериальное давление), гипогликемия и оценка нежелательных явлений.

Визит 10 (неделя 40): клинический осмотр, мониторинг безопасности, гипогликемия и оценка нежелательных явлений.

Визит 11 (неделя 52): клинический осмотр, показатели жизненно важных функций, антропометрические показатели, гематологические и биохимические показатели, про-МНП, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), тропонин Т, функция почек, ACR, ЭКГ, эхокардиограмма, холтеровское мониторирование ЭКГ.

Визит 12 (неделя 52 + 1 день): Гиперинсулинемический эугликемический клэмп в сочетании с ПЭТ с 18F-ФДГ

Гиперинсулинемический эугликемический зажим в сочетании со сканированием 18F-FDG-PET для оценки периферической чувствительности к инсулину и поглощения глюкозы миокардом.

Скорость метаболизма глюкозы в миокарде (Global MRGlu - ммоль/мин/100 мг) будет измеряться с помощью 18F-FDG-PET, полученного в ходе эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, как описано ранее. Субъекты будут получать первичную дозу инсулина (Humulin R 100 МЕ/мл; Eli Lilly) в течение первых 10 минут для резкого повышения желаемого уровня инсулина в плазме, после чего следует непрерывная инфузия инсулина, фиксированная на уровне 40 мЕд/м2 x мин. Уровень глюкозы в крови будет поддерживаться на постоянном уровне 90 мг/дл в течение следующих 120 минут путем вливания 20% глюкозы с различной скоростью в соответствии с измерениями уровня глюкозы в крови, проводимыми с 5-минутными интервалами (средний коэффициент вариации уровня глюкозы в крови составлял

Процедура ПЭТ с 18F-FDG будет выполняться на гибридном ПЭТ/КТ-сканере (сканер GE Discovery ST8-2D PET), начиная через 60 минут после инфузии инсулина. 60-минутное динамическое исследование будет начинаться одновременно с внутривенной инъекцией 370 MBq18F-FDG, а инфузия инсулина-глюкозы будет продолжаться в течение всего периода ПЭТ. Оценка MRGlu миокарда будет выполняться с использованием компартментального моделирования Патлака, широко распространенного метода, предоставляемого графическим инструментом, специфичным для анализа изображений сердца (PCARD) в программной платформе PMOD (версия 3.806). PCARD позволяет измерять глобальный MRGlu, а также сегментарное поглощение глюкозы миокардом с помощью алгоритма сегментации для разделения миокарда на стандартную модель из 17 сегментов в соответствии с рекомендациями ASNC (Американское общество ядерной кардиологии) и Американской кардиологической ассоциацией (AHA).

Размер образца

«Размер выборки» в исследовании составляет 26 субъектов (13 субъектов в группе). Тот же результат был рассчитан с учетом значительного снижения в группе эмпаглифлозина на 40 % скорости метаболизма глюкозы в миокарде, оцененной с помощью 18F-FGD-PET, по сравнению с изменением в группе лечения глимепиридом на 15 % и при стандартном отклонении 5 %. , «выпадение» 10%, мощность 85% и альфа-ошибка 0,05%, с использованием расчета мощности, доступного на следующем веб-сайте https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Рандомизация испытуемых будет осуществляться с помощью программы «Research Randomizer» (www.randomizer.org). Субъекты будут распределены в одну из двух групп исследования (1 = лечение эмпаглифлозином; 2 = лечение глимеприридом;) в соответствии со схемой, созданной программой, указанной выше и прикрепленной к протоколу.

Анализ безопасности

В ходе настоящего исследования будут собраны все нежелательные явления (включая эпизоды гипогликемии), как те, которые подозреваются в связи с исследуемым препаратом, так и те, которые не подозреваются в связи с исследуемыми препаратами.