Effekter av empagliFlozin på myocardial metabolic rate of glucoseE estimert gjennom 18FDG PET (FIORE-studie) (FIORE)

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) er den vanligste stoffskiftesykdommen og dens utbredelse øker raskt. T2DM er en kronisk sykdom som rammer over 451 millioner mennesker i verden og dette tallet forventes å øke med årene og det anslås at det i 2045 vil være over 693 millioner pasienter med T2DM i verden. Diabetes er en uavhengig risikofaktor for iskemisk hjertesykdom (CAD), slag og perifer arteriesykdom og hjerte- og karsykdommer er hovedårsaken til dødelighet og sykelighet hos pasienter med diabetes. Det er estimert at personer med T2DM har en risiko for kardiovaskulære hendelser på samme måte som for ikke-diabetikere med en tidligere kardiovaskulær hendelse, og flere epidemiologiske studier har rapportert at forekomsten av fatale og ikke-dødelige koronare hendelser hos pasienter med T2DM er 1,5 til 3- 4 ganger høyere enn ikke-diabetikere på samme alder.

Mange studier viste at hos diabetikere er forbedret plasmaglukose assosiert med en reduksjon i mikrovaskulære komplikasjoner. I stedet er det ikke fullstendig vist at en reduksjon av plasmaglukose resulterer i en reduksjon av kardiovaskulære hendelser. Faktisk, selv om det ble bemerket at hos personer med T2DM, er god kontroll glyko-metabolisk assosiert med beskjedne kardiovaskulære fordeler på lang sikt, men det intensive behandlingshypoglykemiske midlet eller bruk av antidiabetika er ofte assosiert med kardiovaskulære bivirkninger. .

Nylig ble det godkjent for behandling av T2DM en ny klasse medikamenter, hemmere av natriumglukose-kotransporter type 2 (SGLT-2), som virker ved å blokkere nyreabsorpsjonen av glukose og forårsake glykosuri. SGLT-2-hemmere har en god sikkerhetsprofil, er effektive for å redusere HbA1c uavhengig av diabetesvarighet og grad av betacelledysfunksjon og insulinresistens og viser lav risiko for hypoglykemi. I tillegg er tap av nyreglukose indusert av SGLT2-hemmere assosiert med beskjedent vekttap og reduksjon i blodtrykk. Prekliniske studier viste at SGLT2-hemmere, gjennom en reduksjon i glukosetoksisitet, bestemmer en forbedring av insulinresistens i lever og muskler og en gjenoppretting av første og andre fase insulinsekresjon. Forbedringen av β-cellefunksjon og insulinfølsomhet, vurdert ved indekser avledet fra OGTT, ble oppnådd hos personer med T2DM, selv etter en enkelt dose empagliflozin, selektiv SGLT2-hemmer. Det er få data om endringene i insulinfølsomhet, vurdert ved hyperinsulinemisk euglykemisk klemme, og insulinsekresjon, estimert ved intravenøs glukosetesttoleranse (IVGTT), indusert av SGLT2-hemmer. Det ble vist at hos personer med T2DM med høy kardiovaskulær risiko, var behandling med empagliflozin i tillegg til standardbehandling assosiert med en signifikant reduksjon av det sammensatte kardiovaskulære endepunktet, bestående av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt og ikke-dødelig hjerneslag. sammenlignet med placebo. I tillegg ble behandling med empagliflozin i tillegg til standardbehandling bestemt til en signifikant reduksjon i kardiovaskulær dødelighet, dødelighet av alle årsaker og sykehusinnleggelse for hjertesvikt sammenlignet med placebo. Det er ikke helt kjent mekanismen som behandling med empagliflozin er assosiert med til en forbedring av kardiovaskulære utfall. Økende bevis tyder på at empagliflozin har positive kardiovaskulære effekter gjennom en reduksjon i blodtrykk, en forbedring i arteriell stivhet, en reduksjon i kroppsvekt og visceral adipositas. Nylig ble det vist at i en ikke-diabetisk svinemodell med hjertesvikt, var behandlingen med empagliflozin assosiert med en endring av myokardial drivstoffutnyttelse fra glukoseopptak mot opptak av ketonlegemer og fri fettsyre, og derved forbedret myokardenergien, og forbedret LV systolisk funksjon, og forbedring av uønsket LV-remodellering.

Myocardial positron emission tomography (PET) med 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG), en mye brukt glukoseanalog, i kombinasjon med den euglykemiske-hyperinsulinemiske klemmen regnes som gullstandarden for å måle myokardial metabolsk hastighet av glukose under standardiserte eksperimentelle forhold. I denne studien antar vi at empagliflozin kan bestemme gunstige kardiovaskulære effekter som reduserer myokardial metabolsk hastighet av glukose vurdert ved hyperinsulinemisk euglykemisk klemme 18F-FDG PET-skanning hos pasienter med type 2 diabetes uten historie med koronar hjertesykdom, sammenlignet med behandling med glimepirid, begge legger til på metformin.

Studere design

13 forsøkspersoner med T2DM, dårlig kontrollert på metformin monoterapi, og uten en historie med iskemisk hjertesykdom, vil bli behandlet med empagliflozin i 26 uker og vil bli sammenlignet med en gruppe på 13 individer med T2DM, dårlig kontrollert på metformin monoterapi, og uten en historie med iskemisk hjertesykdom, behandlet med glimepirid (begge i tillegg til metformin) i 26 uker. Ved slutten av 26 ukers behandling vil forsøkspersoner som tilhører den første gruppen gå over til glimepiridbehandling, mens forsøkspersoner som tilhører den andre gruppen skiftes til empagliflozinbehandling i 26 uker. Alle fag vil da kontrollere seg selv.

Skjematisk oversikt over studietidslinjen

Besøk 1 Screening (uke -1): Klinisk undersøkelse, vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtrykk og puls), antropometriske mål, HbA1c, FPG, hematologi og biokjemi, pro-BNP, høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunksjon, albumin/kreatinin-ratio (ACR), evalueringskriterier for inklusjon og eksklusjon, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram, Holter-EKG.

Besøk 2 Randomisering (uke 0 baseline): Hyperinsulinemisk euglykemisk klemme kombinert med 18F-FDG PET. Tildel to behandlingsarmer tilfeldig med forhold på 1:1. Begynnelse av behandling med empagliflozin 10 mg/dag i den ene armen og den andre glimepirid.

Besøk 3 (uke 4): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking (systolisk og diastolisk blodtrykk), hypoglykemi og evaluering av bivirkninger

Besøk 4 (uke 8): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking (EKG (vurdering av P Wave, QRS Complex, QT-intervall), systolisk og diastolisk blodtrykk), hypoglykemi og vurdering av bivirkninger

Besøk 5 (uke 12): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking, hypoglykemi og vurdering av uønskede hendelser

Besøk 6 (uke 26): Klinisk undersøkelse, vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtrykk og puls), antropometriske mål, hematologi og biokjemi, pro-BNP, høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunksjon, ACR , EKG, ekkokardiogram, Holter EKG

Besøk 7 (uke 26+ 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykemisk klemme kombinert med 18F-FDG PET (skifte av behandlingsgruppene).

Besøk 8 (uke 30): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking (systolisk og diastolisk blodtrykk), hypoglykemi og evaluering av bivirkninger

Besøk 9 (uke 34): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking (EKG, blodtrykk), hypoglykemi og vurdering av uønskede hendelser

Besøk 10 (uke 40): Klinisk undersøkelse, sikkerhetsovervåking, hypoglykemi og vurdering av uønskede hendelser

Besøk 11 (uke 52): Klinisk undersøkelse, vitale tegn, antropometriske mål, hematologi og biokjemi, pro-BNP, høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, nyrefunksjon, ACR, EKG, ekkokardiogram, Holter-EKG.

Besøk 12 (uke 52 + 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykemisk klemme kombinert med 18F-FDG PET

Hyperinsulinemisk euglykemisk klemme kombinert med 18F-FDG-PET-skanning for vurdering av perifer insulinfølsomhet og myokardialt glukoseopptak.

Myokardmetabolisme av glukose (Global MRGlu - mmol/min/100mg) vil bli målt med 18F-FDG-PET oppnådd i løpet av euglykemisk hyperinsulinemisk klemme som tidligere beskrevet. Forsøkspersonene vil motta en primingdose av insulin (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) i løpet av de første 10 minuttene for akutt å øke de ønskede nivåene av plasmainsulin, etterfulgt av kontinuerlig insulininfusjon fastsatt til 40 mU/m2 x min. Blodsukkernivået vil holdes konstant på 90 mg/dl i de neste 120 minuttene ved å tilføre 20 % glukose med varierende hastighet i henhold til blodsukkermålinger utført med 5-minutters intervaller (gjennomsnittlig variasjonskoeffisient for blodsukkeret var

18F-FDG PET-bildeprosedyren vil bli utført på en hybrid PET/CT-skanner (GE Discovery ST8-2D PET-skanner), som starter 60 minutter etter insulininfusjonen. 60-minutters dynamisk innsamling vil bli startet samtidig med den intravenøse injeksjonen av 370 MBq18F-FDG og insulin-glukose-infusjonen vil fortsette under hele PET-innhentingen. Estimeringen av myokardial MRGlu vil bli utført ved hjelp av en Patlak kompartmentmodellering, en vidt diffus teknikk levert av et grafisk verktøy spesifikt for hjertebildeanalyse (PCARD) i PMOD-programvareplattformen (versjon 3.806). PCARD gjør det mulig å måle den globale MRGlu så vel som det segmentelle myokardiale glukoseopptaket ved å bruke en segmenteringsalgoritme for å dele myokard inn i standard 17 segmenter modell i henhold til ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) retningslinjer og American Heart Association (AHA).

Prøvestørrelse

"Sample Size" i studien er på 26 emner (13 emner per gruppe). Det samme resultatet er beregnet med tanke på en signifikant reduksjon i gruppe-empagliflozin på 40 % i myokardmetabolisme av glukose estimert gjennom 18F-FGD-PET, sammenlignet med en endring i behandlingsarmens glimepirid på 15 % og forutsatt et standardavvik på 5 %. , et "frafall" på 10 %, med en potens på 85 % og en alfafeil på 0,05 %, ved å bruke kraftberegningen som er tilgjengelig på følgende nettsted https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Randomiseringen av fagene vil gjøres ved hjelp av programmet "Research Randomizer (www.randomizer.org). Forsøkspersonene vil bli allokert til en av to armer av studien (1 = Behandling Empagliflozin; 2 = Behandling Glimepriride;) i henhold til skissen generert av programmet angitt ovenfor og vedlagt protokollen.

Sikkerhetsvurdering

I løpet av denne studien vil alle uønskede hendelser (inkludert hypoglykemiske episoder), både de som mistenkes å være studierelaterte medikamenter og de som ikke mistenkes å være relatert til studiemedisinene, samles inn.