Effekter av empagliFlozin på myokardmetabolisk glukoshastighet uppskattad genom 18FDG PET (FIORE-studie) (FIORE)

Diabetes mellitus typ 2 (T2DM) är den vanligaste metabola sjukdomen och dess prevalens ökar snabbt. T2DM är en kronisk sjukdom som drabbar över 451 miljoner människor i världen och denna siffra förväntas öka under åren och man beräknar att det år 2045 kommer att finnas i världen över 693 miljoner patienter med T2DM. Diabetes är en oberoende riskfaktor för ischemisk hjärtsjukdom (CAD), stroke och perifer artärsjukdom och hjärt-kärlsjukdomar är den främsta orsaken till dödlighet och sjuklighet hos patienter med diabetes. Det uppskattas att försökspersoner med T2DM har en risk för kardiovaskulära händelser på samma sätt som hos icke-diabetiker med en tidigare kardiovaskulär händelse och flera epidemiologiska studier har rapporterat att incidensen av dödliga och icke-dödliga koronarhändelser hos patienter med T2DM är 1,5 till 3- 4 gånger högre än icke-diabetiker i samma ålder.

Många studier visade att hos diabetiker är förbättrad plasmaglukos associerad med en minskning av mikrovaskulära komplikationer. Istället är det inte helt visat att en minskning av plasmaglukos resulterar i en minskning av kardiovaskulära händelser. Faktum är att även om det noterades att, hos patienter med T2DM, är god kontroll av glyko-metabolic associerad med blygsamma kardiovaskulära fördelar på lång sikt, men det intensiva behandlingen hypoglykemiska medlet eller användningen av antidiabetiska läkemedel är ofta förknippad med kardiovaskulära biverkningar .

Nyligen godkändes det för behandling av T2DM en ny klass av läkemedel, hämmare av natriumglukoskotransportör typ 2 (SGLT-2), som verkar genom att blockera den renala glukosreabsorptionen, vilket orsakar glykosuri. SGLT-2-hämmare har en bra säkerhetsprofil, är effektiva för att minska HbA1c oavsett diabetesvaraktighet och graden av betacellsdysfunktion och insulinresistens och uppvisar låg risk för hypoglykemi. Dessutom är förlusten av njurglukos inducerad av SGLT2-hämmare associerad med blygsam viktminskning och sänkning av blodtrycket. Prekliniska studier visade att SGLT2-hämmare, genom en minskning av glukostoxicitet, bestämmer en förbättring av insulinresistens i lever och muskler och ett återställande av insulinutsöndring i första och andra fasen. Förbättringen av β-cellsfunktion och insulinkänslighet, bedömd med index härledda från OGTT, erhölls hos patienter med T2DM, även efter en engångsdos av empagliflozin, selektiv SGLT2-hämmare. Det finns få data om förändringar i insulinkänslighet, bedömd med hyperinsulinemisk euglykemisk klämma, och insulinsekretion, uppskattad genom intravenös glukostesttolerans (IVGTT), inducerad av SGLT2-hämmare. Det visades att hos patienter med T2DM med hög kardiovaskulär risk var behandling med empagliflozin utöver standardterapi associerad med en signifikant minskning av den sammansatta kardiovaskulära endpointen, bestående av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke, jämfört med placebo. Dessutom, behandling med empagliflozin utöver standardterapi bestämdes i en signifikant minskning av kardiovaskulär mortalitet, dödlighet av alla orsaker och sjukhusvistelse för hjärtsvikt jämfört med placebo. Det är inte helt känt genom vilken mekanism behandling med empagliflozin är förknippad med en förbättring av kardiovaskulära resultat. Växande bevis tyder på att empagliflozin har positiva kardiovaskulära effekter genom en sänkning av blodtrycket, en förbättring av arteriell stelhet, en minskning av kroppsvikt och visceral fett. Nyligen visades det att i icke-diabetisk grismodell med hjärtsvikt, var behandlingen med empagliflozin associerad med en förändring av myokardial bränsleutnyttjande från glukosupptag mot upptag av ketonkroppar och fri fettsyra, vilket förbättrade myokardens energi, vilket förbättrade LV systolisk funktion, och förbättra negativ LV-ombyggnad.

Myokardiell positronemissionstomografi (PET) med 18F-Fluorodeoxiglukos (18F-FDG), en flitigt använd glukosanalog, i kombination med den euglykemiska-hyperinsulinemiska klämman anses vara den gyllene standarden för att mäta myokardial metabolisk hastighet av glukos under standardiserade experimentella förhållanden. I den här studien antar vi att empagliflozin kan bestämma gynnsamma kardiovaskulära effekter som minskar myokardial metabolisk hastighet av glukos bedömd med hyperinsulinemic euglykemisk clamp 18F-FDG PET-skanningar hos patienter med typ 2-diabetes utan historia av kranskärlssjukdom, jämfört med behandling med glimepirid, båda lägger till på metformin.

Studera design

13 patienter med T2DM, dåligt kontrollerade på metforminmonoterapi och utan en historia av ischemisk hjärtsjukdom, kommer att behandlas med empagliflozin i 26 veckor och kommer att jämföras med en grupp på 13 patienter med T2DM, dåligt kontrollerade på metforminmonoterapi, och utan en tidigare ischemisk hjärtsjukdom, behandlad med glimepirid (båda förutom metformin) i 26 veckor. Vid slutet av 26 veckors behandling kommer patienter som tillhör den första gruppen att övergå till glimepiridbehandling, medan patienter som tillhör den andra gruppen kommer att övergå till behandling med empagliflozin under 26 veckor. Alla ämnen kommer då att kontrollera sig själva.

Schematisk översikt över studiens tidslinje

Besök 1 Screening (vecka -1): Klinisk undersökning, vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls), antropometriska mätningar, HbA1c, FPG, hematologi och biokemi, pro-BNP, högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, njurfunktion, albumin/kreatinin-kvot (ACR), utvärderingskriterier för in- och exkludering, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram, Holter-EKG.

Besök 2 Randomisering (vecka 0 baslinje): Hyperinsulinemisk euglykemisk klämma kombinerad med 18F-FDG PET. Tilldela två behandlingsarmar slumpmässigt med förhållandet 1:1. Behandlingsstart med empagliflozin 10 mg/dag i ena armen och den andra glimepirid.

Besök 3 (vecka 4): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning (systoliskt och diastoliskt blodtryck), hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 4 (vecka 8): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning (EKG (bedömning av P Wave, QRS Complex, QT-intervall), systoliskt och diastoliskt blodtryck), hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 5 (vecka 12): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning, hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 6 (vecka 26): Klinisk undersökning, vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls), antropometriska mätningar, hematologi och biokemi, pro-BNP, högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, njurfunktion, ACR , EKG, ekokardiogram, Holter-EKG

Besök 7 (vecka 26+ 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykemisk klämma kombinerad med 18F-FDG PET (förskjutning av behandlingsgrupperna).

Besök 8 (vecka 30): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning (systoliskt och diastoliskt blodtryck), hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 9 (vecka 34): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning (EKG, blodtryck), hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 10 (vecka 40): Klinisk undersökning, säkerhetsövervakning, hypoglykemi och utvärdering av biverkningar

Besök 11 (vecka 52): Klinisk undersökning, vitala tecken, antropometriska mätningar, hematologi och biokemi, pro-BNP, högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), troponin T, njurfunktion, ACR, EKG, ekokardiogram, Holter-EKG.

Besök 12 (vecka 52 + 1 dag): Hyperinsulinemisk euglykemisk klämma kombinerad med 18F-FDG PET

Hyperinsulinemisk euglykemisk klämma kombinerad med 18F-FDG-PET-skanning för bedömning av perifer insulinkänslighet och myokardialt glukosupptag.

Myokardmetabolism för glukos (Global MRGlu - mmol/min/100 mg) kommer att mätas med 18F-FDG-PET som förvärvats under loppet av euglykemisk hyperinsulinemisk klämma som tidigare beskrivits. Försökspersonerna kommer att få en primingdos av insulin (Humulin R 100UI/ml; Eli Lilly) under de första 10 minuterna för att akut höja de önskade nivåerna av plasmainsulin, följt av kontinuerlig insulininfusion fixerad till 40 mU/m2 x min. Blodsockernivån kommer att hållas konstant vid 90 mg/dl under de kommande 120 minuterna genom att infundera 20 % glukos i olika hastigheter enligt blodsockermätningar utförda med 5 minuters intervall (genomsnittlig variationskoefficient för blodsocker var

18F-FDG PET-avbildningsproceduren kommer att utföras på en hybrid PET/CT-skanner (GE Discovery ST8-2D PET-skanner), med start 60 minuter efter insulininfusionen. 60-minuters dynamisk insamling kommer att startas samtidigt med den intravenösa injektionen av 370 MBq18F-FDG och insulin-glukosinfusionen kommer att fortsätta under hela PET-insamlingen. Uppskattningen av myokardial MRGlu kommer att utföras med hjälp av en Patlak kompartmentmodellering, en mycket diffus teknik som tillhandahålls av ett grafiskt verktyg specifikt för hjärtbildanalys (PCARD) i PMOD Software-plattform (version 3.806). PCARD gör det möjligt att mäta den globala MRGlu såväl som det segmentella myokardial glukosupptaget genom att använda en segmenteringsalgoritm för att dela upp myokardiet i standardmodellen med 17 segment enligt ASNC (American Society of Nuclear Cardiology) riktlinjer och American Heart Association (AHA).

Provstorlek

"Sample Size" i studien är på 26 ämnen (13 ämnen per grupp). Samma resultat har beräknats med hänsyn till en signifikant minskning i grupp Empagliflozin med 40 % i myokardial metabolisk hastighet av glukos uppskattad genom 18F-FGD-PET, jämfört med en förändring i behandlingsarmens glimepirid på 15 % och antagande av en standardavvikelse på 5 % , ett "bortfall" på 10 %, med en potens på 85 % och ett alfafel på 0,05 %, med hjälp av effektberäkningen som finns tillgänglig på följande webbplats https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx.

Randomiseringen av ämnen kommer att göras med hjälp av programmet "Research Randomizer (www.randomizer.org). Försökspersonerna kommer att tilldelas en av studiens två armar (1 = Behandling av Empagliflozin; 2 = Behandling med Glimepriride;) enligt översikten som genereras av programmet som anges ovan och bifogas protokollet.

Säkerhetsbedömning

Under den aktuella studiens gång kommer alla biverkningar (inklusive hypoglykemiska episoder), både de som misstänks vara studieläkemedelsrelaterade och de som inte misstänks vara relaterade till studieläkemedel, att samlas in.