転移性ぶどう膜黒色腫患者におけるデュルバルマブ（MEDI4736）とセジラニブ (CEDUVEAL-M)

包含基準:

• -患者は組織学的に確認された転移性ブドウ膜黒色腫で、治癒的治療の対象とならない測定可能な疾患を持っている必要があります。
• -参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸が記録されます）、従来の技術で20 mm以上、または≥臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる 10 mm。 -患者は少なくとも1つの生検可能な肝転移を持っている必要があります。
• 患者は、除外基準に記載されている治療法を除いて、転移性疾患に対して1つの前治療を受けている可能性があります。
• 患者は、研究登録時に18歳以上でなければなりません。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できます。
• -以下で定義される適切な正常な臓器および骨髄機能: ヘモグロビン ≥9.0 g/dL、絶対好中球数 (ANC) > 1.5 x 109/L (> 1500/mm3)、血小板数 ≥ 100 x 109/L (> 100,000/mm3) . -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合に主に抱合されていない持続性または再発性高ビリルビン血症）の患者には適用されません。 -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が、肝転移がない場合の正常上限（ULN）の2.5倍未満。 肝転移が存在する場合、AST と ALT の両方が 5 x ULN 以下でなければなりません。 -Cockcroft-Gaultまたは別の検証済みの方法で計算されたクレアチニンクリアランス> 30 ml /分。 -尿タンパク質：クレアチニン比（UPC）≤1または≤2 + 1週間以上間隔をあけて採取した2回の連続したディップスティックでのタンパク尿。 ディップスティックでタンパク尿が 2+ の被験者は、2 つの連続したサンプルで UPC < 0.5 でなければなりません。
• -閉経後、または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠。含める前の7日以内に尿または血清妊娠検査が陰性であることが確認された。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別の要件が適用されます: 化学療法および/またはホルモン治療を受けていない 1 年以上の無月経。 -閉経後の範囲の黄体形成ホルモン（LH）および/または卵胞刺激ホルモンおよび/またはエストラジオールレベル。 最後の月経が1年以上前の放射線誘発性卵巣摘出術。 化学療法により、最後の月経から1年以上の間隔で閉経が誘発されました。 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術） 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経を経験した場合、最後の月経を伴う化学療法による閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• 少なくとも12週間の平均余命が必要です
• 被験者は、経口薬を飲み込んで保持できなければならず、セジラニブの吸収を妨げる臨床的に重大な胃腸疾患がない必要があります。
• 適切に管理された血圧：降圧療法の安定したレジメンの有無にかかわらず、収縮期血圧が140mmHg以下、拡張期血圧が90mmHg以下。

除外基準:

• -非黒色腫皮膚がん以外の付随する悪性腫瘍、または局所治療で制御された表在性膀胱がんの患者。
• -抗血管新生剤MEK、BRAF、ERK阻害剤による以前の治療。
• -抗PD1 / PDL1（デュルバルマブを含む）治療による以前の治療。
• -以前に治療されていない限り、脳または軟膜の関与の存在、少なくとも2週間ステロイドを使用せず、安定していると見なされます。 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎の患者は、スクリーニング期間中に得られたベースラインの脳画像 [RECIST] で特定されたか、ICF に署名する前に特定されました。 脳転移が治療された患者は、X線写真の安定性を示す場合に参加できます（2つの脳画像として定義され、両方とも脳転移の治療後に取得されます. これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間間隔で取得し、頭蓋内進行の証拠を示さないようにする必要があります)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経学的症状は、ステロイドを使用せずに解消または安定している必要があります。および抗けいれん薬、治療開始前の少なくとも 14 日間。 脳転移は、ベースラインで RECIST 標的病変として記録されません。
• 体重が30kg未満の患者は登録から除外されます。
• -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
• -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与の受領薬剤のスケジュールまたは PK の特性によっては、治験依頼者が指定した調整研究者および主任研究者の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。
• 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性 NCI CTCAE グレード 2 以上: グレード 2 以上の神経障害を有する患者は、調整捜査官。 デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、担当治験責任医師と相談した後にのみ含めることができます。
• -セジラニブおよび/またはデュルバルマブとは異なる癌治療のための同時化学療法、IMP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
• -骨髄の30％を超える放射線療法による治療、または治験薬の初回投与から4週間以内の広範囲の放射線照射。
• -含める前に最低2週間以内の大手術; -患者は、含める前に大手術の影響から回復している必要があります。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術と、研究のための生物学的材料を取得するために実行される小さな手術 (すなわち 肝生検）は許容されます。
• -同種臓器移植の歴史。
• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です: 白斑または脱毛症の患者。 -甲状腺機能低下症の患者（例：橋本症候群後） ホルモン補充で安定。 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。 過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、調整調査官と相談した後にのみ含まれます。 食事のみで管理されているセリアック病患者。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、セジラニブの吸収を損なう、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう。
• 別の原発性悪性腫瘍の病歴。ただし、以下を除く: 根治目的で治療され、IMP の初回投与の 5 年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍。 -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。 -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。
• -アクティブな原発性免疫不全の病歴。
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です: 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射 (例えば、関節内注射)。 プレドニゾンまたはその同等物が 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド。 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
• -IMPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IMP の投与中および IMP の最終投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
• -妊娠している（妊娠検査で陽性であることが確認された）または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブおよび/またはセジラニブ療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない生殖能力のある男性または女性患者。
• -セジラニブまたは同様のVEGFR阻害剤に起因する重度のアレルギー反応の履歴、またはセジラニブ投与組成物のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
• -デュルバルマブまたはデュルバルマブ賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• 消化管穿孔の病歴。 腹部瘻の病歴のある被験者は、次の場合に適格となります： 瘻が外科的に修復され、含める前に少なくとも6か月間瘻孔の証拠がなく、被験者は意見で再発瘻のリスクが低いと見なされます捜査官の。
• -含める前3か月以内の腹腔内膿瘍の病歴。
• -臨床的に重要な兆候および/または腸閉塞の症状 含める前の3か月以内。
• 臨床的に重要な異常所見を伴う心電図の安静。 すなわち Fridericia の式を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔 (QTcF) 3 つの ECG から計算された ≥470 ms (5 分間隔で 15 分以内)。
• -次のいずれか1つ以上の被験者： 含める前の6か月以内の心筋梗塞の病歴;含める前の6〜12か月以内に心筋梗塞の病歴を持つ患者は、評価後に許可される場合があります。 -含める前6か月以内の不安定狭心症。 -既知の重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類のIIIまたはIV）。
• 左心室駆出率 < 施設のガイドラインによる正常の下限 (LLN)、または施設のガイドラインで別段の指定がない場合は <55%、以下の危険因子を有する患者: アントラサイクリンによる以前または計画された治療 (すなわちPLD)。 -トラスツズマブによる前治療。 -以前の中枢胸部放射線療法（RT）。これには、治療量の電離放射線への心臓の曝露が含まれます。 -含める前の6〜12か月以内の心筋梗塞の病歴。 -他の重大な心機能障害の既往歴。
• -含める前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
• -被験者を治療関連の合併症のリスクが高い疾患または状態の合理的な疑いを与える他の疾患、身体検査または検査所見の証拠。
• -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはセジラニブの臨床研究への以前の登録または治療。