Durvalumab (MEDI4736) más cediranib en pacientes con melanoma uveal metastásico (CEDUVEAL-M)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible que no sea elegible para terapia curativa.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
• Los pacientes pueden haber recibido una terapia previa para la enfermedad metastásica, a excepción de los tratamientos enumerados en los criterios de exclusión.
• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más al momento de ingresar al estudio.
• Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.
• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación: hemoglobina ≥9,0 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l (> 1500 por mm3), recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l (>100 000 por mm3) . Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con el Investigador Coordinador. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 veces el límite superior normal (ULN) en ausencia de metástasis hepáticas. Si hay metástasis hepáticas, tanto la AST como la ALT no deben ser más de 5 x LSN. Aclaramiento de creatinina >30 ml/min calculado por Cockcroft-Gault u otro método validado. Relación proteína:creatinina en orina (UPC) ≤1 o ≤2+ proteinuria en 2 tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia. Los sujetos con proteinuria 2+ en la tira reactiva también deben tener UPC < 0,5 en 2 muestras consecutivas.
• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil según lo confirmado por una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días anteriores a la inclusión. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de la edad: Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales. Niveles de hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación. Esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral) Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango postmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Los sujetos deben poder tragar y retener los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que impidan la absorción de cediranib.
• PA adecuadamente controlada: PA sistólica ≤ 140 mmHg y PA diastólica ≤ 90 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neoplasia maligna concomitante que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de vejiga superficial controlado con tratamiento local.
• Tratamiento previo con agentes antiangiogénicos MEK, BRAF, inhibidores de ERK.
• Tratamiento previo con tratamientos anti-PD1/PDL1 (incluido durvalumab).
• Presencia de afectación cerebral o leptomeníngea a menos que haya sido tratada previamente, sin esteroides durante al menos 2 semanas y se considere estable. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa identificadas en las imágenes cerebrales iniciales [RECIST]) obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar el ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente. y anticonvulsivantes, durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio del estudio.
• Los pacientes que pesen <30 kg serán excluidos de la inscripción.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido a el cronograma o las propiedades PK de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el Investigador Coordinador designado por el Patrocinador y el Investigador Principal.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión: Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Investigador Coordinador. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador coordinador.
• Cualquier quimioterapia concomitante, IMP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer diferente a cediranib y/o durvalumab. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor dentro de un mínimo de 2 semanas antes de la inclusión; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor antes de la inclusión. Nota: Cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa y cirugías menores realizadas para obtener material biológico para el estudio (i.e. biopsia hepática) son aceptables.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Se exceptúan de este criterio los siguientes: Pacientes con vitíligo o alopecia. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el Investigador Coordinador. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, comprometer la absorción de cediranib, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto: Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular). Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IMP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IMP y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas (confirmado con prueba de embarazo positiva) o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab o terapia con cediranib.
• Antecedentes de reacción alérgica grave atribuida a cediranib o a un inhibidor de VEGFR similar o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la composición de la dosis de cediranib.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a durvalumab o a cualquiera de los excipientes de durvalumab.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal. Los sujetos con antecedentes de fístula abdominal serán elegibles si: la fístula ha sido reparada quirúrgicamente, no hay evidencia de fístula durante al menos 6 meses antes de la inclusión, y se considera que el sujeto tiene bajo riesgo de fístula recurrente en la opinión del Investigador.
• Antecedentes de absceso intraabdominal en los 3 meses anteriores a la inclusión.
• Signos y/o síntomas clínicamente significativos de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores a la inclusión.
• ECG en reposo con hallazgos anormales clínicamente significativos. es decir. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
• Sujetos con uno o más de los siguientes: Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión; los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la inclusión pueden ser admitidos después de la evaluación. Angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión. Enfermedad cardíaca significativa conocida (clasificación III o IV de la New York Heart Association [NYHA]).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, o <55 %, si las pautas institucionales no especifican el umbral normal, para pacientes con los siguientes factores de riesgo: Tratamiento previo o planificado con antraciclinas (es decir, PLD). Tratamiento previo con trastuzumab. Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la exposición del corazón a dosis terapéuticas de RT ionizante. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la inclusión. Historial previo de otra función cardíaca significativamente deteriorada.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que ponga al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Inscripción o tratamiento previo en un estudio clínico anterior de durvalumab y/o cediranib, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.