Durvalumab (MEDI4736) Plus Cediranib hos patienter med metastatisk uveal melanom (CEDUVEAL-M)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk uveal melanom med målbar sygdom, der ikke er kvalificeret til helbredende behandling.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Patienter skal have mindst 1 biopsierbar levermetastase.
• Patienter kan have modtaget én tidligere behandling for metastatisk sygdom, bortset fra behandlinger anført i eksklusionskriterier.
• Patienter skal være 18 år eller ældre på tidspunktet for studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: Hæmoglobin ≥9,0 g/dL, Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3), Trombocyttal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3) . Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med den koordinerende efterforsker. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) <2,5 x øvre normalgrænse (ULN) i fravær af levermetastaser. Hvis levermetastaser er til stede, må både ASAT og ALAT ikke være mere end 5 x ULN. Kreatininclearance >30 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault eller en anden valideret metode. Urin protein:kreatinin ratio (UPC) ≤1 eller ≤2+ proteinuri på 2 på hinanden følgende målepinde taget med mindst 1 uges mellemrum. Forsøgspersoner med 2+ proteinuri på dipstick skal også have UPC < 0,5 på 2 på hinanden følgende prøver.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder, bekræftet af en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før inklusion. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: Amenoréisk i ≥1 år ved fravær af kemoterapi og/eller hormonbehandling. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon- og/eller østradiolniveauer i det postmenopausale område. Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden. Kemoterapi inducerede overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation. Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi). Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
• Forsøgspersoner skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og være uden klinisk signifikante gastrointestinale sygdomme, som ville udelukke absorption af cediranib.
• Tilstrækkeligt kontrolleret BP: Systolisk BP ≤140 mmHg og diastolisk BP ≤90 mmHg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med anden samtidig malignitet end ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft kontrolleret med lokal behandling.
• Tidligere behandling med anti-angiogene midler MEK, BRAF, ERK-hæmmere.
• Tidligere behandling med anti-PD1/PDL1 (inklusive durvalumab) behandlinger.
• Tilstedeværelse af hjerne- eller leptomeningeal involvering, medmindre den tidligere er behandlet, afbrudt af steroider i mindst 2 uger og anses for stabil. Patienter med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline hjernebilleddannelse [RECIST]) opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline.
• Patienter, der vejer <30 kg, vil blive udelukket fra tilmelding.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Modtagelse af sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid pga. en agents tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt af sponsorudpeget koordinerende efterforsker og hovedefterforsker.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne: Patienter med Grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med den koordinerende efterforsker. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med den koordinerende investigator.
• Enhver samtidig kemoterapi, IMP, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling forskellig fra cediranib og/eller durvalumab. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operation inden for mindst 2 uger før inklusion; patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation før inklusion. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner til palliativ hensigt og mindre operationer udført for at opnå biologisk materiale til undersøgelsen (dvs. leverbiopsi) er acceptable.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den koordinerende undersøger. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, kompromittere cediranib-absorption, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra: Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis IMP og med lav potentiel risiko for recidiv. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion). Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis IMP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får IMP og op til 30 dage efter den sidste dosis IMP.
• Kvindelige patienter, der er gravide (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab- og/eller cediranib-behandling.
• Anamnese med svær allergisk reaktion tilskrevet cediranib eller en lignende VEGFR-hæmmer eller kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i cediranib-dosissammensætningen.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for durvalumab eller et eller flere af durvalumab hjælpestofferne.
• Historie om gastrointestinal perforation. Forsøgspersoner med en anamnese med abdominal fistel vil være berettiget, hvis: fistelen er blevet kirurgisk repareret, der ikke er tegn på fistel i mindst 6 måneder før inklusion, og forsøgspersonen anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel efter udtalelsen af efterforskeren.
• Anamnese med intraabdominal abscess inden for 3 måneder før inklusion.
• Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før inklusion.
• Hvile-EKG med klinisk signifikante abnorme fund. dvs. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
• Individer med en eller flere af følgende: Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før inklusion; patienter med en historie med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder før inklusion kan tillades efter vurdering. Ustabil angina inden for 6 måneder før inklusion. Kendt signifikant hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] klassificering af III eller IV).
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < nedre normalgrænse (LLN) pr. institutionelle retningslinjer, eller <55 %, hvis tærskel for normal ikke på anden måde er specificeret af institutionelle retningslinjer, for patienter med følgende risikofaktorer: Forudgående eller planlagt behandling med antracykliner (dvs. PLD). Forudgående behandling med trastuzumab. Forudgående central thoraxstrålebehandling (RT), herunder eksponering af hjertet for terapeutiske doser af ioniserende RT. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder før inklusion. Tidligere anamnese med anden signifikant nedsat hjertefunktion.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før inklusion.
• Bevis på enhver anden sygdom, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der sætter forsøgspersonen i høj risiko for behandlingsrelateret komplikation.
• Forudgående indskrivning eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller cediranib uanset tildelingen af ​​behandlingsarmen.