Дурвалумаб (MEDI4736) плюс цедираниб у пациентов с метастатической увеальной меланомой (CEDUVEAL-M)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую увеальную меланому с измеримым заболеванием, не подходящим для радикальной терапии.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. Пациенты должны иметь как минимум 1 биопсийный метастаз в печень.
• Пациенты могли получить одну предшествующую терапию по поводу метастатического заболевания, за исключением лечения, указанного в критериях исключения.
• На момент включения в исследование пациенты должны быть старше 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе.
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: гемоглобин ≥9,0 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3), количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3) . Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с координатором-исследователем. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печень. При наличии метастазов в печень уровни АСТ и АЛТ должны быть не более чем в 5 раз выше ВГН. Клиренс креатинина >30 мл/мин, рассчитанный по Кокрофту-Голту или другому утвержденному методу. Соотношение белок мочи: креатинин (СКК) ≤1 или ≤2+ протеинурия в 2 последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели. Субъекты с протеинурией 2+ на тест-полоске также должны иметь UPC <0,5 в 2 последовательных образцах.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом, подтвержденные отрицательным тестом мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до включения. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: Аменорея в течение ≥1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад. Химиотерапия вызвала менопаузу с интервалом >1 года после последней менструации. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них есть уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальный диапазон для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
• Субъекты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные препараты и не иметь клинически значимых желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба.
• Адекватно контролируемое АД: систолическое АД ≤140 мм рт.ст. и диастолическое АД ≤90 мм рт.ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии.

Критерий исключения:

• Пациенты с сопутствующим злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, или поверхностного рака мочевого пузыря, контролируемого местным лечением.
• Предшествующее лечение антиангиогенными средствами МЕК, BRAF, ингибиторами ERK.
• Предшествующее лечение препаратами против PD1/PDL1 (включая дурвалумаб).
• Наличие поражения головного мозга или лептоменингеального поражения, если ранее не проводилось лечение, отказ от стероидов не менее 2 недель и состояние считается стабильным. Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом, выявленными либо при исходной визуализации головного мозга [RECIST]), полученной в период скрининга, либо выявленной до подписания МКФ. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и противосудорожные средства, по крайней мере, за 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне.
• Пациенты с массой тела <30 кг будут исключены из регистрации.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. график или фармакокинетические свойства агента, потребуется более длительный период вымывания, по согласованию со Спонсором, назначенным координационным исследователем и главным исследователем.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения: Пациенты с нейропатией Grade ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с следователь-координатор. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с координатором исследования.
• Любая одновременная химиотерапия, IMP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, отличная от седираниба и/или дурвалумаба. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Крупная операция в течение как минимум 2 недель до включения; пациенты должны были оправиться от любых последствий любой серьезной операции до включения. Примечание: местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью и малые операции, выполняемые для получения биологического материала для исследования (т.е. биопсия печени) приемлемы.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются: Пациенты с витилиго или алопецией. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с координационным исследователем. Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, поставить под угрозу абсорбцию седираниба, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью и без известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы ИЛП и с низким потенциальным риском рецидива. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция). Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛП. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения ИЛП и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.
• Пациенты женского пола, которые беременны (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормят грудью, а также пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы терапии дурвалумабом и/или цедиранибом.
• Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе, связанная с приемом седираниба или аналогичного ингибитора VEGFR, или известная гиперчувствительность к любому компоненту состава дозы седираниба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к дурвалумабу или любому из вспомогательных веществ дурвалумаба.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Субъекты с историей абдоминальной фистулы будут иметь право на участие, если: фистула была хирургически восстановлена, нет признаков свища в течение по крайней мере 6 месяцев до включения, и считается, что субъект имеет низкий риск рецидива свища, по мнению следователя.
• Интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 3 месяцев до включения.
• Клинически значимые признаки и/или симптомы кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до включения.
• ЭКГ покоя с клинически значимыми отклонениями. то есть Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
• Субъекты с любым одним или несколькими из следующих признаков: инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения; пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6-12 месяцев до включения могут быть допущены после оценки. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения. Известное серьезное сердечное заболевание (классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
• Фракция выброса левого желудочка < нижнего предела нормы (LLN) в соответствии с институциональными рекомендациями или <55%, если порог нормы не указан иначе в институциональных руководствах, для пациентов со следующими факторами риска: предшествующее или запланированное лечение антрациклинами (т.е. ПЛД). Предварительное лечение трастузумабом. Предварительная центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая воздействие на сердце терапевтических доз ионизирующей ЛТ. История инфаркта миокарда в течение 6-12 месяцев до включения. Предшествующая история других значительных нарушений сердечной функции.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения.
• Доказательства любого другого заболевания, физикальное обследование или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое подвергает субъекта высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Предыдущая регистрация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или седираниба, независимо от назначения группы лечения.