Durvalumab (MEDI4736) plus Cediranib bij patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom (CEDUVEAL-M)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd oogmelanoom hebben met een meetbare ziekte die niet in aanmerking komt voor curatieve therapie.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Patiënten moeten ten minste 1 biopsieerbare levermetastase hebben.
• Patiënten kunnen één eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, met uitzondering van behandelingen vermeld in uitsluitingscriteria.
• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in het protocol.
• Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: hemoglobine ≥9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3), aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (>100.000 per mm3) . Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met de coördinerend onderzoeker. Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) <2,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij afwezigheid van levermetastasen. Als er levermetastasen aanwezig zijn, mogen zowel ASAT als ALAT niet meer zijn dan 5 x ULN. Creatinineklaring >30 ml/min berekend door Cockcroft-Gault of een andere gevalideerde methode. Urine-eiwit:creatinineverhouding (UPC) ≤1 of ≤2+ proteïnurie op 2 opeenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet minder dan 1 week. Personen met 2+ proteïnurie op peilstok moeten ook UPC < 0,5 hebben op 2 opeenvolgende monsters.
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals bevestigd door een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan opname. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing: Amenorroïsch gedurende ≥1 jaar bij afwezigheid van chemotherapie en/of hormonale behandelingen. Luteïniserend hormoon (LH) en/of follikelstimulerend hormoon en/of oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden. Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie. Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in de postmenopauzaal bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
• Proefpersonen moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen hebben die absorptie van cediranib zouden verhinderen.
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk: systolische bloeddruk ≤140 mmHg en diastolische bloeddruk ≤90 mmHg met of zonder een stabiel regime van antihypertensieve therapie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bijkomende maligniteiten anders dan niet-melanoom huidkanker, of oppervlakkige blaaskanker die onder controle is met lokale behandeling.
• Eerdere behandeling met anti-angiogene middelen MEK, BRAF, ERK-remmers.
• Eerdere behandeling met anti-PD1/PDL1-behandelingen (inclusief durvalumab).
• Aanwezigheid van hersen- of leptomeningeale betrokkenheid tenzij eerder behandeld, zonder steroïden gedurende ten minste 2 weken en als stabiel beschouwd. Patiënten met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd ofwel op basis van beeldvorming van de hersenen [RECIST]) verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van de ICF. Patiënten bij wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan en anticonvulsiva, gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Hersenmetastasen worden bij baseline niet geregistreerd als RECIST-doellaesies.
• Patiënten die <30 kg wegen, worden uitgesloten van inschrijving.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Als er onvoldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de PK-eigenschappen van een agent, is een langere wash-out-periode vereist, zoals overeengekomen door de door de sponsor aangewezen coördinerende onderzoeker en hoofdonderzoeker.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria: Patiënten met Graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de coördinerend onderzoeker. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de coördinerend onderzoeker.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IMP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker die verschilt van cediranib en/of durvalumab. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie binnen minimaal 2 weken voorafgaand aan opname; patiënten moeten vóór opname hersteld zijn van de effecten van een grote operatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden en kleine operaties die worden uitgevoerd om biologisch materiaal voor de studie te verkrijgen (d.w.z. leverbiopsie) zijn aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn: Patiënten met vitiligo of alopecia. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de coördinerend onderzoeker. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, de absorptie van cediranib in gevaar brengen, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve: Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IMP en met een laag potentieel risico op recidief. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie). Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IMP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn (bevestigd met een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab en/of cediranib-therapie.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie toegeschreven aan cediranib of een vergelijkbare VEGFR-remmer of bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de dosissamenstelling van cediranib.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor durvalumab of een van de hulpstoffen van durvalumab.
• Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van abdominale fistels komen in aanmerking als: de fistel chirurgisch is hersteld, er geen bewijs is van fistels gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan opname, en de proefpersoon geacht wordt een laag risico te lopen op terugkerende fistels naar de mening van de Onderzoeker.
• Geschiedenis van intra-abdominaal abces binnen 3 maanden voorafgaand aan opname.
• Klinisch significante tekenen en/of symptomen van darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan opname.
• Rust-ECG met klinisch significante abnormale bevindingen. d.w.z. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
• Proefpersonen met een of meer van de volgende: voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan opname; patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 tot 12 maanden voorafgaand aan opname kunnen na beoordeling worden toegelaten. Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Bekende significante hartziekte (New York Heart Association [NYHA] classificatie van III of IV).
• Linkerventrikelejectiefractie < ondergrens van normaal (LLN) volgens de richtlijnen van de instelling, of < 55%, als de drempel voor normaal niet anders is gespecificeerd in de richtlijnen van de instelling, voor patiënten met de volgende risicofactoren: Eerdere of geplande behandeling met anthracyclines (dwz PLD). Voorafgaande behandeling met trastuzumab. Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief blootstelling van het hart aan therapeutische doses ioniserende RT. Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 tot 12 maanden voorafgaand aan opname. Voorgeschiedenis van andere significante verminderde hartfunctie.
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan opname.
• Bewijs van een andere ziekte, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandelingsgerelateerde complicaties.
• Voorafgaande deelname aan of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of cederanib, ongeacht de toewijzing van de behandelingsgroep.