Durvalumab (MEDI4736) plus Cediranib u pacientů s metastatickým uveálním melanomem (CEDUVEAL-M)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický uveální melanom s měřitelným onemocněním, které není vhodné pro kurativní terapii.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Pacienti musí mít alespoň 1 biopsii zjistitelnou jaterní metastázu.
• Pacienti mohou podstoupit jednu předchozí terapii pro metastatické onemocnění, s výjimkou léčeb uvedených v kritériích vyloučení.
• Pacienti musí být v době vstupu do studie starší 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Hemoglobin ≥9,0 g/dl, Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 na mm3), Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L (>100 000 na mm3) . Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím. Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN) v nepřítomnosti jaterních metastáz. Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, nesmí být AST i ALT vyšší než 5x ULN. Clearance kreatininu >30 ml/min vypočtená Cockcroft-Gault nebo jinou ověřenou metodou. Poměr protein:kreatinin v moči (UPC) ≤1 nebo ≤2+ proteinurie na 2 po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne. Subjekty s proteinurií 2+ na měrce musí mít také UPC < 0,5 na 2 po sobě jdoucích vzorcích.
• Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku potvrzený negativním těhotenským testem v moči nebo séru během 7 dnů před zařazením. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: Amenorea ≥ 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a/nebo folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem. Chemoterapie navodila menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace. Chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzální rozsah pro instituci nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii). Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
• Subjekty musí být schopny polykat a uchovávat si perorální léky a být bez klinicky významných gastrointestinálních onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu.
• Adekvátně kontrolovaný TK: Systolický TK ≤140 mmHg a diastolický TK ≤90 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní terapie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se souběžným maligním onemocněním jiným než nemelanomovým karcinomem kůže nebo povrchovým karcinomem močového měchýře kontrolovaným lokální léčbou.
• Předchozí léčba antiangiogenními látkami MEK, BRAF, inhibitory ERK.
• Předchozí léčba anti-PD1/PDL1 (včetně durvalumabu).
• Přítomnost postižení mozku nebo leptomeningea, pokud nebyla dříve léčena, bez steroidů alespoň 2 týdny a považována za stabilní. Pacienti s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou identifikovanými buď na základním zobrazení mozku [RECIST]) získaným během období screeningu nebo identifikovanými před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a antikonvulziva po dobu alespoň 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.
• Pacienti s hmotností < 30 kg budou ze zařazení vyloučeni.
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 28 dní před první dávkou hodnoceného léku Pokud nenastal dostatečný čas vymývání z důvodu plán nebo PK vlastnosti látky, bude vyžadována delší doba vymývání, jak bylo dohodnuto sponzorem určeným koordinujícím zkoušejícím a hlavním zkoušejícím.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení: Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s koordinujícího vyšetřovatele. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IMP, biologická nebo hormonální léčba rakoviny odlišná od cediranibu a/nebo durvalumabu. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok minimálně 2 týdny před zařazením; pacienti se musí před zařazením zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr a menší chirurgické zákroky provedené za účelem získání biologického materiálu pro studii (tj. jaterní biopsie) jsou přijatelné.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: Pacienti s vitiligem nebo alopecií. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s koordinujícím řešitelem. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, ohrozit absorpci cediranibu, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza jiné primární malignity, kromě: Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce). Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IMP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby IMP a až 30 dnů po poslední dávce IMP.
• Těhotné pacientky (potvrzené pozitivním těhotenským testem) nebo kojící pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu a/nebo cediranibu.
• Závažná alergická reakce v anamnéze připisovaná cediranibu nebo podobnému inhibitoru VEGFR nebo známá hypersenzitivita na kteroukoli složku složení dávky cediranibu.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku durvalumabu.
• Perforace gastrointestinálního traktu v anamnéze. Subjekty s anamnézou abdominální píštěle budou způsobilé, pokud: píštěl byla chirurgicky opravena, neexistují žádné známky píštěle po dobu alespoň 6 měsíců před zařazením a subjekt je podle názoru považován za jedince s nízkým rizikem recidivy píštěle vyšetřovatele.
• Intraabdominální absces v anamnéze do 3 měsíců před zařazením.
• Klinicky významné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zařazením.
• Klidové EKG s klinicky významnými abnormálními nálezy. tj. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).
• Subjekty s jedním nebo více z následujících: anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením; pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 až 12 měsíců před zařazením mohou být po vyšetření povoleni. Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením. Známé významné srdeční onemocnění (klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA]).
• Ejekční frakce levé komory < dolní hranice normálu (LLN) podle institucionálních směrnic nebo < 55 %, pokud není práh normálu jinak specifikován institucionálními směrnicemi, u pacientů s následujícími rizikovými faktory: Předchozí nebo plánovaná léčba antracykliny (tj. PLD). Předchozí léčba trastuzumabem. Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně vystavení srdce terapeutickým dávkám ionizující RT. Infarkt myokardu v anamnéze během 6 až 12 měsíců před zařazením. Předchozí anamnéza jiné významné poruchy srdeční funkce.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením.
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, fyzikální vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který vystavuje subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
• Předchozí zařazení nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo cediranibem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.