Durvalumabe (MEDI4736) Mais Cediranibe em Pacientes com Melanoma Uveal Metastático (CEDUVEAL-M)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma uveal metastático confirmado histologicamente com doença mensurável não elegível para terapia curativa.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada helicoidal, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico. Os pacientes devem ter pelo menos 1 metástase hepática passível de biópsia.
• Os pacientes podem ter recebido uma terapia anterior para doença metastática, exceto para os tratamentos listados nos critérios de exclusão.
• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais no momento da entrada no estudo.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo.
• Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo: Hemoglobina ≥9,0 g/dL, Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3), Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3) . Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com o Investigador Coordenador. Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) <2,5 x limite superior do normal (LSN) na ausência de metástases hepáticas. Se houver metástases hepáticas, tanto AST quanto ALT não devem ser superiores a 5 x LSN. Depuração de creatinina >30 ml/min calculada por Cockcroft-Gault ou outro método validado. Proteína na urina: relação de creatinina (UPC) ≤1 ou ≤2+ proteinúria em 2 tiras reagentes consecutivas tomadas com pelo menos 1 semana de intervalo. Indivíduos com proteinúria 2+ na vareta também devem ter UPC < 0,5 em 2 amostras consecutivas.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar, conforme confirmado por teste de gravidez negativo na urina ou soro nos 7 dias anteriores à inclusão. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos para a idade: Amenorreica por ≥1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais. Níveis de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo estimulante e/ou estradiol na faixa pós-menopausa. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia) Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante no faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Os indivíduos devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais e não apresentar doenças gastrointestinais clinicamente significativas que impeçam a absorção de cediranibe.
• PA adequadamente controlada: PA sistólica ≤140 mmHg e PA diastólica ≤90 mmHg na presença ou ausência de regime estável de terapia anti-hipertensiva.

Critério de exclusão:

• Pacientes com malignidade concomitante que não seja câncer de pele não melanoma ou câncer de bexiga superficial controlado com tratamento local.
• Tratamento prévio com agentes antiangiogênicos MEK, BRAF, inibidores de ERK.
• Tratamento anterior com tratamentos anti-PD1/PDL1 (incluindo durvalumabe).
• Presença de envolvimento cerebral ou leptomeníngeo, a menos que previamente tratado, sem esteróides por pelo menos 2 semanas e considerado estável. Pacientes com metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral basal [RECIST]) obtidas durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura do TCLE. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e anticonvulsivantes, por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo.
• Pacientes com peso <30kg serão excluídos da inscrição.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo Se não ocorreu tempo suficiente de eliminação devido a o cronograma ou as propriedades PK de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado pelo Investigador Coordenador designado pelo Patrocinador e pelo Investigador Principal.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão: Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com Investigador Coordenador. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Coordenador.
• Qualquer quimioterapia concomitante, IMP, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer diferente de cediranibe e/ou durvalumabe. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Grande cirurgia no mínimo 2 semanas antes da inclusão; os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte antes da inclusão. Nota: Cirurgia local de lesões isoladas com intuito paliativo e pequenas cirurgias realizadas para obtenção de material biológico para estudo (i.e. biópsia hepática) são aceitáveis.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Investigador Coordenador. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, comprometer a absorção de cediranibe, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• História de outra malignidade primária, exceto: Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério: Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular). Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IMP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IMP e até 30 dias após a última dose de IMP.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo) ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe e/ou terapia com cediranibe.
• História de reação alérgica grave atribuída a cediranibe ou um inibidor de VEGFR semelhante ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da composição da dose de cediranibe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a durvalumabe ou a qualquer um dos excipientes de durvalumabe.
• História de perfuração gastrointestinal. Indivíduos com histórico de fístula abdominal serão elegíveis se: a fístula tiver sido reparada cirurgicamente, não houver evidência de fístula por pelo menos 6 meses antes da inclusão e o indivíduo for considerado de baixo risco de fístula recorrente na opinião do Investigador.
• História de abscesso intra-abdominal nos 3 meses anteriores à inclusão.
• Sinais e/ou sintomas clinicamente significativos de obstrução intestinal dentro de 3 meses antes da inclusão.
• ECG de repouso com achados anormais clinicamente significativos. ou seja Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo).
• Sujeitos com qualquer um ou mais dos seguintes: História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão; pacientes com histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses antes da inclusão podem ser admitidos após avaliação. Angina instável nos 6 meses anteriores à inclusão. Doença cardíaca significativa conhecida (classificação III ou IV da New York Heart Association [NYHA]).
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais, ou <55%, se o limite para normal não for especificado de outra forma pelas diretrizes institucionais, para pacientes com os seguintes fatores de risco: Tratamento prévio ou planejado com antraciclinas (ou seja, PLD). Tratamento prévio com trastuzumab. Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo exposição do coração a doses terapêuticas de RT ionizante. História de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses antes da inclusão. História prévia de outra função cardíaca significativamente prejudicada.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à inclusão.
• Evidência de qualquer outra doença, exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que coloque o sujeito em alto risco de complicação relacionada ao tratamento.
• Inscrição ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou cediranibe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.