Durvalumab (MEDI4736) plus cédiranib chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique (CEDUVEAL-M)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome uvéal métastatique confirmé histologiquement avec une maladie mesurable non éligible à un traitement curatif.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Les patients doivent avoir au moins 1 métastase hépatique biopsiable.
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie métastatique, à l'exception des traitements énumérés dans les critères d'exclusion.
• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus au moment de l'entrée dans l'étude.
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole.
• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1 500 par mm3), nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L (> 100 000 par mm3) . Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec l'investigateur coordinateur. Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques. Si des métastases hépatiques sont présentes, l'AST et l'ALT ne doivent pas dépasser 5 x LSN. Clairance de la créatinine > 30 ml/min calculée par Cockcroft-Gault ou une autre méthode validée. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPC) ≤1 ou ≤2+ protéinurie sur 2 bandelettes réactives prises à au moins 1 semaine d'intervalle. Les sujets avec une protéinurie 2+ sur la bandelette doivent également avoir un UPC < 0,5 sur 2 échantillons consécutifs.
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer confirmée par un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent : Aménorrhée depuis ≥ 1 an en l'absence de chimiothérapie et/ou de traitements hormonaux. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et/ou d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol dans la plage post-ménopausique. Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an. Ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Les sujets doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne pas présenter de maladies gastro-intestinales cliniquement significatives qui empêcheraient l'absorption du cédiranib.
• TA adéquatement contrôlée : TA systolique ≤ 140 mmHg et TA diastolique ≤ 90 mmHg en présence ou en l'absence d'un traitement antihypertenseur stable.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un cancer superficiel de la vessie contrôlé par un traitement local.
• Traitement antérieur avec des agents anti-angiogéniques MEK, BRAF, inhibiteurs de ERK.
• Traitement antérieur par des traitements anti-PD1/PDL1 (dont durvalumab).
• Présence d'atteinte cérébrale ou leptoméningée sauf traitement préalable, sans corticoïdes depuis au moins 2 semaines et considérée comme stable. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base [RECIST]) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et anticonvulsivants, pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST au départ.
• Les patients pesant <30 kg seront exclus de l'inscription.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude l'horaire ou les propriétés PK d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par l'enquêteur coordonnateur et l'enquêteur principal désignés par le commanditaire.
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion : les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'enquêteur coordonnateur. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur coordinateur.
• Toute chimiothérapie concomitante, IMP, traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer différent du cédiranib et/ou du durvalumab. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure dans un délai minimum de 2 semaines avant l'inclusion ; les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure avant l'inclusion. Remarque : Chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative et chirurgies mineures réalisées pour obtenir du matériel biologique pour l'étude (c.-à-d. biopsie hépatique) sont acceptables.
• Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation de l'investigateur coordinateur. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, compromettre l'absorption du cédiranib, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de : Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IMP et présentant un faible risque potentiel de récidive. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire). Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IMP. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'IMP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.
• Patientes enceintes (confirmées par un test de grossesse positif) ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de traitement par durvalumab et/ou cédiranib.
• Antécédents de réaction allergique grave attribuée au cédiranib ou à un inhibiteur similaire du VEGFR ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la composition de la dose de cédiranib.
• Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab ou à l'un des excipients du durvalumab.
• Antécédents de perforation gastro-intestinale. Les sujets ayant des antécédents de fistule abdominale seront éligibles si : la fistule a été réparée chirurgicalement, il n'y a aucun signe de fistule pendant au moins 6 mois avant l'inclusion, et le sujet est considéré comme à faible risque de fistule récurrente dans l'avis de l'Enquêteur.
• Antécédent d'abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant l'inclusion.
• Signes et/ou symptômes cliniquement significatifs d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant l'inclusion.
• ECG de repos avec résultats anormaux cliniquement significatifs. c'est à dire. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculée à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
• Sujets présentant un ou plusieurs des éléments suivants : Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inclusion ; les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 à 12 mois précédant l'inclusion peuvent être admis après évaluation. Angor instable dans les 6 mois précédant l'inclusion. Maladie cardiaque importante connue (classification III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < limite inférieure de la normale (LLN) selon les directives institutionnelles, ou < 55 %, si le seuil de la normale n'est pas autrement spécifié par les directives institutionnelles, pour les patients présentant les facteurs de risque suivants : Traitement antérieur ou prévu avec des anthracyclines (c. PLD). Traitement antérieur par le trastuzumab. Radiothérapie thoracique centrale antérieure (RT), y compris l'exposition du cœur à des doses thérapeutiques de RT ionisante. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 à 12 mois précédant l'inclusion. Antécédents d'autres troubles importants de la fonction cardiaque.
• Antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inclusion.
• Preuve de toute autre maladie, examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui expose le sujet à un risque élevé de complication liée au traitement.
• Recrutement ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le cédiranib, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.