Durvalumab (MEDI4736) plus Cediranib bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom (CEDUVEAL-M)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes Aderhautmelanom mit messbarer Erkrankung haben, das für eine kurative Therapie nicht geeignet ist.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Die Patienten müssen mindestens 1 biopsierbare Lebermetastasen haben.
• Patienten können eine vorherige Therapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben, mit Ausnahme der Behandlungen, die in den Ausschlusskriterien aufgeführt sind.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts mindestens 18 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind.
• Angemessene normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3) . Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt zugelassen werden. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen. Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dürfen sowohl AST als auch ALT nicht mehr als 5 x ULN betragen. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault oder einer anderen validierten Methode. Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) ≤1 oder ≤2+ Proteinurie bei 2 aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche entnommen wurden. Probanden mit 2+ Proteinurie auf dem Teststreifen müssen auch UPC < 0,5 bei 2 aufeinanderfolgenden Proben aufweisen.
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter, bestätigt durch einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: Amenorrhoisch für ≥ 1 Jahr ohne Chemotherapie und/oder Hormonbehandlungen. Luteinisierendes Hormon (LH) und/oder follikelstimulierendes Hormon und/oder Estradiolspiegel im postmenopausalen Bereich. Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr. Durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im Blut aufweisen postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder einer chirurgischen Sterilisation unterzogen (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie). Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
• Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und dürfen keine klinisch signifikanten Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Cediranib ausschließen würden.
• Angemessen kontrollierter Blutdruck: Systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit gleichzeitiger maligner Erkrankung außer hellem Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs, der durch lokale Behandlung kontrolliert wird.
• Vorherige Behandlung mit antiangiogenen Mitteln MEK, BRAF, ERK-Inhibitoren.
• Vorherige Behandlung mit Anti-PD1/PDL1-Behandlungen (einschließlich Durvalumab).
• Vorhandensein einer Gehirn- oder leptomeningealen Beteiligung, sofern nicht zuvor behandelt, mindestens 2 Wochen ohne Steroide und als stabil angesehen. Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis, die entweder anhand der Grundlinienbildgebung des Gehirns [RECIST]) identifiziert wurden, die während des Screeningzeitraums erstellt wurden, oder die vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keinen Hinweis auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder einem Äquivalent und Antikonvulsiva mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.
• Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg werden von der Aufnahme ausgeschlossen.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments B. aufgrund des Plans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs, ist eine längere Wash-out-Periode erforderlich, die vom vom Sponsor benannten koordinierenden Prüfarzt und Hauptprüfarzt vereinbart wurde.
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten: Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit Fall-zu-Fall-Basis bewertet der koordinierende Ermittler. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt eingeschlossen werden.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IMP, Biologika oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung, die sich von Cediranib und/oder Durvalumab unterscheidet. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größere Operation innerhalb von mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme; Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale Operationen an isolierten Läsionen mit palliativer Absicht und kleinere Operationen, die durchgeführt werden, um biologisches Material für die Studie zu erhalten (d. h. Leberbiopsie) sind akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies verursachen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, die Resorption von Cediranib beeinträchtigen, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IMP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion). Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IMP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IMP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis.
• Patientinnen, die schwanger sind (bestätigt durch einen positiven Schwangerschaftstest) oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab- und/oder Cediranib-Therapie anzuwenden.
• Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, die Cediranib oder einem ähnlichen VEGFR-Inhibitor zugeschrieben wird, oder bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Cediranib-Dosiszusammensetzung.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile von Durvalumab.
• Geschichte der Magen-Darm-Perforation. Probanden mit einer Vorgeschichte von Bauchfisteln sind förderfähig, wenn: die Fistel chirurgisch repariert wurde, mindestens 6 Monate vor der Aufnahme keine Anzeichen einer Fistel vorliegen und das Proband nach Ansicht des Gutachtens ein geringes Risiko für eine wiederkehrende Fistel aufweist des Ermittlers.
• Vorgeschichte eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme.
• Klinisch signifikante Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme.
• Ruhe-EKG mit klinisch signifikanten auffälligen Befunden. d.h. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
• Probanden mit einem oder mehreren der folgenden: Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme; Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 bis 12 Monaten vor der Aufnahme können nach der Bewertung zugelassen werden. Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Bekannte signifikante Herzerkrankung (Klassifikation III oder IV der New York Heart Association [NYHA]).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < Untergrenze des Normalwerts (LLN) gemäß den institutionellen Richtlinien oder <55 %, wenn der Schwellenwert für den Normalwert nicht anderweitig durch die institutionellen Richtlinien festgelegt ist, bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren: Vorherige oder geplante Behandlung mit Anthrazyklinen (d. h. PLD). Vorbehandlung mit Trastuzumab. Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich Exposition des Herzens gegenüber therapeutischen Dosen ionisierender RT. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 bis 12 Monaten vor der Aufnahme. Vorgeschichte anderer signifikanter eingeschränkter Herzfunktion.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
• Hinweise auf andere Krankheiten, körperliche Untersuchungen oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die den Probanden einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
• Vorherige Aufnahme oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Cediranib-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.