Durvalumab (MEDI4736) Pluss Cediranib hos pasienter med metastatisk uveal melanom (CEDUVEAL-M)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk uveal melanom med målbar sykdom som ikke er kvalifisert for kurativ terapi.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Pasienter må ha minst 1 biopsierbar levermetastase.
• Pasienter kan ha mottatt én tidligere behandling for metastatisk sykdom, med unntak av behandlinger oppført i eksklusjonskriteriene.
• Pasienter må være 18 år eller eldre på tidspunktet for studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen.
• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: Hemoglobin ≥9,0 g/dL, Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3), Antall blodplater ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3) . Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med koordinerende etterforsker. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) <2,5 x øvre normalgrense (ULN) ved fravær av levermetastaser. Hvis levermetastaser er tilstede, må både ASAT og ALAT ikke være mer enn 5 x ULN. Kreatininclearance >30 ml/min beregnet med Cockcroft-Gault eller en annen validert metode. Urin protein:kreatinin ratio (UPC) ≤1 eller ≤2+ proteinuri på 2 påfølgende peilepinner tatt med minst 1 ukes mellomrom. Pasienter med 2+ proteinuri på peilepinnen må også ha UPC < 0,5 på 2 påfølgende prøver.
• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder, bekreftet av en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før inkludering. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder: Amenoréisk i ≥1 år ved fravær av kjemoterapi og/eller hormonbehandling. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon og/eller østradiolnivåer i postmenopausal området. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden. Kjemoterapi induserte overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausalt område for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde orale medisiner og være uten klinisk signifikante gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av cediranib.
• Adekvat kontrollert BP: Systolisk BP ≤140 mmHg og diastolisk BP ≤90 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med samtidig malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft, eller overfladisk blærekreft kontrollert med lokal behandling.
• Tidligere behandling med anti-angiogene midler MEK, BRAF, ERK-hemmere.
• Tidligere behandling med anti-PD1/PDL1 (inkludert durvalumab) behandlinger.
• Tilstedeværelse av hjerne- eller leptomeningeal involvering med mindre tidligere behandlet, av steroider i minst 2 uker, og anses som stabil. Pasienter med ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen [RECIST]) oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og antikonvulsiva i minst 14 dager før behandlingsstart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline.
• Pasienter som veier <30 kg vil bli ekskludert fra registrering.
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Mottak av siste dose kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dager før første dose studiemedisin Dersom tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått pga. tidsplanen eller PK-egenskapene til en agent, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av sponsorutpekt koordinerende etterforsker og hovedetterforsker.
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene: Pasienter med Grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med den koordinerende etterforskeren. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med koordinerende etterforsker.
• Eventuell samtidig kjemoterapi, IMP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling forskjellig fra cediranib og/eller durvalumab. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• større operasjon innen minimum 2 uker før inkludering; Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av en større operasjon før inkludering. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt og mindre operasjoner utført for å skaffe biologisk materiale for studien (dvs. leverbiopsi) er akseptable.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: Pasienter med vitiligo eller alopecia. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med koordinerende etterforsker. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, kompromittere cediranib-absorpsjon, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Anamnese med annen primær malignitet, bortsett fra: Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IMP og med lav potensiell risiko for residiv. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet: Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon). Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose IMP. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IMP og inntil 30 dager etter siste dose IMP.
• Kvinnelige pasienter som er gravide (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab og eller cediranib-behandling.
• Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon tilskrevet cediranib eller en lignende VEGFR-hemmer eller kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i cediranib-dosesammensetningen.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor durvalumab eller noen av hjelpestoffene til durvalumab.
• Historie om gastrointestinal perforering. Personer med en historie med abdominal fistel vil være kvalifisert hvis: fistelen har blitt kirurgisk reparert, det ikke er tegn på fistel i minst 6 måneder før inkludering, og forsøkspersonen anses å ha lav risiko for tilbakevendende fistel etter vurderingen av etterforskeren.
• Anamnese med intraabdominal abscess innen 3 måneder før inkludering.
• Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 3 måneder før inkludering.
• Hvile-EKG med klinisk signifikante unormale funn. dvs. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
• Personer med ett eller flere av følgende: Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før inkludering; Pasienter med en historie med hjerteinfarkt innen 6 til 12 måneder før inkludering kan tillates etter vurdering. Ustabil angina innen 6 måneder før inkludering. Kjent signifikant hjertesykdom (New York Heart Association [NYHA] klassifisering av III eller IV).
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < nedre normalgrense (LLN) per institusjonelle retningslinjer, eller <55 %, hvis terskel for normal ikke er spesifisert på annen måte av institusjonelle retningslinjer, for pasienter med følgende risikofaktorer: Tidligere eller planlagt behandling med antracykliner (dvs. PLD). Tidligere behandling med trastuzumab. Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert eksponering av hjertet for terapeutiske doser av ioniserende RT. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 til 12 måneder før inkludering. Tidligere historie med annen betydelig nedsatt hjertefunksjon.
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før inkludering.
• Bevis på annen sykdom, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelatert komplikasjon.
• Tidligere registrering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller cediranib uavhengig av behandlingsarmtildeling.