Durwalumab (MEDI4736) Plus Cediranib u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka (CEDUVEAL-M)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka z mierzalną chorobą, która nie kwalifikuje się do leczenia.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 możliwy do biopsji przerzut do wątroby.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej jedną terapię choroby przerzutowej, z wyjątkiem terapii wymienionych w kryteriach wykluczenia.
• W chwili przystąpienia do badania pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole.
• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3), Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3) . Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy zostaną dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) <2,5 x górna granica normy (GGN) przy braku przerzutów do wątroby. Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, zarówno AST, jak i ALT nie mogą być większe niż 5 x GGN. Klirens kreatyniny >30 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub inną zwalidowaną metodą. Współczynnik białka do kreatyniny w moczu (UPC) ≤1 lub ≤2+ białkomocz na 2 kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień. Osoby z białkomoczem 2+ w teście paskowym muszą również mieć UPC < 0,5 w 2 kolejnych próbkach.
• Okres pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym potwierdzony ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku: Brak miesiączki przez ≥1 rok w przypadku braku chemioterapii i/lub leczenia hormonalnego. Poziom hormonu luteinizującego (LH) i/lub hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu w okresie pomenopauzalnym. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu. Chemioterapia wywołała menopauzę z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) Kobiety w wieku <50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami nie miesiączkowały przez co najmniej 12 miesięcy i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w w okresie pomenopauzalnym dla danej placówki lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne oraz nie mieć klinicznie istotnych chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie cediranibu.
• Odpowiednio kontrolowane BP: skurczowe BP ≤140 mmHg i rozkurczowe BP ≤90 mmHg w obecności lub przy braku stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry lub powierzchowny rak pęcherza moczowego kontrolowany przez leczenie miejscowe.
• Wcześniejsze leczenie lekami antyangiogennymi MEK, BRAF, inhibitorami ERK.
• Wcześniejsze leczenie lekami anty-PD1/PDL1 (w tym durwalumabem).
• Obecność zajęcia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że wcześniej leczono, odstawiono sterydy przez co najmniej 2 tygodnie i uznano za stabilne. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowanymi w wyjściowym badaniu obrazowym mózgu [RECIST]) uzyskanym w okresie przesiewowym lub zidentyfikowanym przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania sterydów lub ustabilizować się po dawce steroidu ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na linii podstawowej.
• Pacjenci ważący mniej niż 30 kg będą wykluczeni z rejestracji.
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania z powodu harmonogramu lub właściwości farmakokinetycznych agenta, wymagany będzie dłuższy okres wymywania, zgodnie z ustaleniami wyznaczonego przez sponsora badacza koordynującego i głównego badacza.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień ≥2 wg NCI CTCAE wynikający z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia: Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem badacz koordynujący. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IMP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka inna niż cediranib i/lub durwalumab. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja w ciągu co najmniej 2 tygodni przed włączeniem; przed włączeniem pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji. Uwaga: Miejscowa operacja izolowanych zmian w intencji paliatywnej oraz drobne operacje wykonywane w celu pozyskania materiału biologicznego do badań (tj. biopsja wątroby) są dopuszczalne.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Wyjątki od tego kryterium stanowią: Pacjenci z bielactwem lub łysieniem. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z badaczem koordynującym. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami badania, utrudniać wchłanianie cedyranibu, istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia AE lub zmniejszać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką IMP io niskim potencjale ryzyka nawrotu. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium stanowią: donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe). Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania IMP i do 30 dni po ostatniej dawce IMP.
• Pacjentki w ciąży (potwierdzone pozytywnym testem ciążowym) lub karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce leczenia durwalumabem i/lub cediranibem.
• Ciężka reakcja alergiczna w wywiadzie związana z cedyranibem lub podobnym inhibitorem VEGFR lub znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik składu dawki cedyranibu.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą durwalumabu.
• Historia perforacji przewodu pokarmowego. Pacjenci z przetoką brzuszną w wywiadzie będą kwalifikować się, jeśli: przetoka została naprawiona chirurgicznie, nie ma dowodów na obecność przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem, a pacjent jest uznawany za osobę z niskim ryzykiem nawrotu przetoki w opinii Śledczego.
• Historia ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Klinicznie istotne oznaki i/lub objawy niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Spoczynkowe EKG z klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wynikami. tj. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
• Pacjenci z jednym lub więcej z poniższych: historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 do 12 miesięcy przed włączeniem mogą zostać dopuszczeni po ocenie. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Znana istotna choroba serca (klasyfikacja III lub IV według New York Heart Association [NYHA]).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory < dolna granica normy (DGN) zgodnie z wytycznymi instytucji lub <55%, jeśli wytyczne instytucji nie określają inaczej wartości progowej normy, u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka: wcześniejsze lub planowane leczenie antracyklinami (tj. PLD). Wcześniejsze leczenie trastuzumabem. Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym ekspozycja serca na terapeutyczne dawki jonizującej RT. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 do 12 miesięcy przed włączeniem. Wcześniejsza historia innych istotnych zaburzeń czynności serca.
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
• Wcześniejsza rejestracja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) cediranibu, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.