Durvalumab (MEDI4736) più Cediranib in pazienti con melanoma uveale metastatico (CEDUVEAL-M)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma uveale metastatico confermato istologicamente con malattia misurabile non eleggibile per terapia curativa.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. I pazienti devono avere almeno 1 metastasi epatica biopsiabile.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia per la malattia metastatica, ad eccezione dei trattamenti elencati nei criteri di esclusione.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
• Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo come definito di seguito: Emoglobina ≥9,0 g/dL, Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3), Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3) . Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il coordinatore Investigatore. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche. Se sono presenti metastasi epatiche, sia AST che ALT non devono essere superiori a 5 x ULN. Clearance della creatinina >30 ml/min calcolata da Cockcroft-Gault o altro metodo convalidato. Rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) ≤1 o ≤2+ proteinuria su 2 dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza. I soggetti con proteinuria 2+ sul dipstick devono anche avere UPC <0,5 su 2 campioni consecutivi.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile come confermato da un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inclusione. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: Amenorrea da ≥1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e/o dell'ormone follicolo-stimolante e/o dell'estradiolo nell'intervallo post-menopausale. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia) Le donne di età <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel gamma post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• I soggetti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale ed essere privi di malattie gastrointestinali clinicamente significative che precludano l'assorbimento di cediranib.
• PA adeguatamente controllata: PA sistolica ≤140 mmHg e PA diastolica ≤90 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con concomitante tumore maligno diverso dal carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma superficiale della vescica controllati con trattamento locale.
• Precedente trattamento con agenti anti-angiogenici MEK, BRAF, inibitori di ERK.
• Precedente trattamento con trattamenti anti-PD1/PDL1 (incluso durvalumab).
• Presenza di coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo a meno che non sia stato trattato in precedenza, senza steroidi da almeno 2 settimane e considerato stabile. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale al basale [RECIST]) ottenute durante il periodo di screening o identificate prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e anticonvulsivanti, per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
• I pazienti di peso <30 kg saranno esclusi dall'arruolamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa di il programma o le proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà richiesto un periodo di sospensione più lungo, come concordato dal ricercatore coordinatore designato dallo sponsor e dal ricercatore principale.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione: I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il l'investigatore coordinatore. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.
• Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, IMP, biologica o ormonale per il trattamento del cancro diversa da cediranib e/o durvalumab. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Chirurgia maggiore entro un minimo di 2 settimane prima dell'inclusione; i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante prima dell'inclusione. Nota: chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo e interventi chirurgici minori eseguiti per ottenere materiale biologico per lo studio (es. biopsia epatica) sono accettabili.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Pazienti con vitiligine o alopecia. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, compromettere l'assorbimento di cediranib, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: tumore trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IMP e con basso rischio potenziale di recidiva. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: steroidi intranasali, per via inalatoria, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intrarticolare). Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o che allattano o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di terapia con durvalumab e/o cediranib.
• Anamnesi di grave reazione allergica attribuita a cediranib o a un simile inibitore del VEGFR o nota ipersensibilità a qualsiasi componente della composizione della dose di cediranib.
• Allergia o ipersensibilità nota a durvalumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti di durvalumab.
• Storia di perforazione gastrointestinale. I soggetti con una storia di fistola addominale saranno idonei se: la fistola è stata riparata chirurgicamente, non vi è evidenza di fistola per almeno 6 mesi prima dell'inclusione e il soggetto è considerato a basso rischio di fistola ricorrente secondo il parere dell'investigatore.
• Storia di ascesso intra-addominale entro 3 mesi prima dell'inclusione.
• Segni e/o sintomi clinicamente significativi di occlusione intestinale entro 3 mesi prima dell'inclusione.
• ECG a riposo con reperti anomali clinicamente significativi. cioè. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
• Soggetti con uno o più dei seguenti: Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inclusione; i pazienti con una storia di infarto del miocardio da 6 a 12 mesi prima dell'inclusione possono essere ammessi dopo la valutazione. Angina instabile entro 6 mesi prima dell'inclusione. Malattia cardiaca significativa nota (classificazione III o IV della New York Heart Association [NYHA]).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali, o <55%, se la soglia per la normalità non è altrimenti specificata dalle linee guida istituzionali, per i pazienti con i seguenti fattori di rischio: Trattamento precedente o programmato con antracicline (ossia, PLD). Precedente trattamento con trastuzumab. Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa l'esposizione del cuore a dosi terapeutiche di RT ionizzante. Storia di infarto miocardico nei 6-12 mesi precedenti l'inclusione. Storia precedente di altra funzione cardiaca compromessa significativa.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inclusione.
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, esame fisico o risultato di laboratorio che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che espone il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
• Precedente arruolamento o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o cediranib indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.