Durvalumab (MEDI4736) 联合西地尼布治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者 (CEDUVEAL-M)

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学证实的转移性葡萄膜黑色素瘤，且具有不符合治愈性治疗条件的可测量疾病。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 患者必须有至少 1 个可活检的肝转移。
• 除了排除标准中列出的治疗外，患者可能已经接受过一种针对转移性疾病的既往治疗。
• 患者在进入研究时必须年满 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和方案中列出的要求和限制。
• 足够正常的器官和骨髓功能定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL，中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 x 109/L（> 1500/mm3），血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3） . 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的患者，只有在与协调研究者协商后才被允许。 在没有肝转移的情况下，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <2.5 x 正常值上限 (ULN)。 如果存在肝转移，AST 和 ALT 不得超过 5 x ULN。 通过 Cockcroft-Gault 或其他经过验证的方法计算的肌酐清除率 >30 毫升/分钟。 尿蛋白：肌酐比值 (UPC) ≤ 1 或 ≤ 2+ 蛋白尿连续 2 次检测间隔不少于 1 周。 试纸上有 2+ 蛋白尿的受试者也必须在 2 个连续样本上具有 UPC < 0.5。
• 在纳入前 7 天内通过尿液或血清妊娠试验阴性证实的具有生育潜力的妇女的绝经后或非生育状态的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用： 在没有化疗和/或激素治疗的情况下闭经≥1 年。 黄体生成素 (LH) 和/或促卵泡激素和/或雌二醇水平处于绝经后范围。 最后一次月经 > 1 年前进行了放射诱导卵巢切除术。 化疗导致绝经，自上次月经间隔 >1 年。 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术） 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在机构绝经后范围或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。 ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 必须有至少 12 周的预期寿命
• 受试者必须能够吞咽和保留口服药物，并且没有临床上显着的胃肠道疾病，这些疾病会妨碍西地尼布的吸收。
• 充分控制血压：在存在或不存在稳定的抗高血压治疗方案的情况下，收缩压≤140 mmHg，舒张压≤90 mmHg。

排除标准：

• 合并非黑色素瘤皮肤癌以外的恶性肿瘤或经局部治疗控制的浅表性膀胱癌的患者。
• 既往使用抗血管生成剂 MEK、BRAF、ERK 抑制剂进行治疗。
• 既往接受抗 PD1/PDL1（包括度伐鲁单抗）治疗。
• 存在大脑或软脑膜受累，除非之前接受过治疗，停用类固醇至少 2 周，并且认为情况稳定。 患有未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的患者，这些患者在筛选期间获得的基线脑成像 [RECIST] 中被识别，或在签署 ICF 之前被识别。 脑转移瘤已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为 2 张脑图像，均在脑转移瘤治疗后获得。 这些影像扫描应至少相隔 4 周，并且没有显示颅内进展的证据）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量≤10mg/天的泼尼松或其等效物下稳定和抗惊厥药，至少在治疗开始前 14 天。 脑转移不会记录为基线时的 RECIST 靶病灶。
• 体重 <30kg 的患者将被排除在外。
• 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体） 研究药物首次给药前 ≤ 28 天 如果由于以下原因没有足够的洗脱时间药剂的时间表或 PK 特性，将需要更长的清除期，经申办者指定的协调研究者和首席研究者同意。
• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级： ≥ 2 级神经病变患者将在咨询协调调查员。 只有在与协调研究者协商后，才可以包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性患者。
• 任何与 cediranib 和/或 durvalumab 不同的用于癌症治疗的同步化疗、IMP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
• 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
• 入组前至少 2 周内进行过大手术；在纳入之前，患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。 注意：为姑息性目的对孤立病变进行局部手术和为研究获取生物材料而进行的小手术（即 肝活检）是可以接受的。
• 同种异体器官移植史。
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是该标准的例外情况： 患有白斑或脱发的患者。 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）接受激素替代治疗后情况稳定。 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与协调调查员协商后才能包括在内。 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，影响西地尼布的吸收，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗，并且在首次服用 IMP 前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
• 活动性原发性免疫缺陷病史。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
• 在第一剂 IMP 前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IMP 期间和最后一剂 IMP 后 30 天内不应接种活疫苗。
• 怀孕（确认妊娠试验阳性）或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到末次服用 durvalumab 和/或西地尼布治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施。
• 因西地尼布或类似的 VEGFR 抑制剂引起的严重过敏反应史或已知对西地尼布剂量组合物的任何成分过敏。
• 已知对 durvalumab 或任何 durvalumab 赋形剂过敏或超敏反应。
• 消化道穿孔史。 有腹瘘病史的受试者符合以下条件：瘘管已通过手术修复，在纳入前至少 6 个月没有瘘管的证据，并且该受试者被认为处于复发性瘘管的低风险中的调查员。
• 入组前 3 个月内有腹腔内脓肿病史。
• 入组前 3 个月内出现肠梗阻的临床显着体征和/或症状。
• 具有临床显着异常发现的静息心电图。 IE。 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒，根据 3 个心电图计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）。
• 具有以下任何一项或多项的受试者： 入组前 6 个月内有心肌梗塞病史；纳入前 6 至 12 个月内有心肌梗死病史的患者可在评估后被允许入组。 入组前 6 个月内出现不稳定型心绞痛。 已知的重大心脏病（纽约心脏协会 [NYHA] 分类为 III 或 IV）。
• 对于具有以下风险因素的患者，左心室射血分数 < 根据机构指南的正常下限 (LLN)，或 <55%，如果正常阈值未由机构指南另行指定：可编程逻辑器件）。 先前使用曲妥珠单抗治疗。 先前的胸部中央放射治疗 (RT)，包括心脏暴露于治疗剂量的电离 RT。 入组前 6 至 12 个月内有心肌梗塞病史。 其他显着心脏功能受损的既往病史。
• 入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
• 任何其他疾病、体格检查或实验室发现的证据，合理怀疑某种疾病或状况，使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 先前的 durvalumab 和/或 cediranib 临床研究中的先前注册或治疗，无论治疗组分配如何。