Durvalumab (MEDI4736) Plus Cediranib hos patienter med metastaserande uveal melanom (CEDUVEAL-M)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat metastaserande uvealt melanom med mätbar sjukdom som inte är kvalificerad för kurativ terapi.
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Patienterna måste ha minst 1 biopsierbar levermetastas.
• Patienter kan ha fått en tidigare behandling för metastaserande sjukdom, med undantag för behandlingar som anges i uteslutningskriterier.
• Patienter måste vara 18 år eller äldre vid tidpunkten för studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i protokollet.
• Adekvat normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: Hemoglobin ≥9,0 g/dL, Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3), Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3) . Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med samordnande utredare. Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) <2,5 x övre normalgräns (ULN) i frånvaro av levermetastaser. Om levermetastaser förekommer får både ASAT och ALAT inte vara mer än 5 x ULN. Kreatininclearance >30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault eller annan validerad metod. Urinprotein:kreatininförhållande (UPC) ≤1 eller ≤2+ proteinuri på 2 på varandra följande mätstickor tagna med minst 1 veckas mellanrum. Försökspersoner med 2+ proteinuri på oljestickan måste också ha UPC < 0,5 på 2 på varandra följande prover.
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder som bekräftats av ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkluderingen. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: Amenorroisk i ≥1 år vid frånvaro av kemoterapi och/eller hormonbehandlingar. Luteiniserande hormon (LH) och/eller follikelstimulerande hormon och/eller östradiolnivåer i postmenopausal intervall. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan. Kemoterapi inducerade klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausalt område för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Försökspersonerna måste kunna svälja och behålla orala mediciner och vara utan kliniskt signifikanta gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av cediranib.
• Tillräckligt kontrollerat BP: Systoliskt BP ≤140 mmHg och diastoliskt BP ≤90 mmHg i närvaro eller frånvaro av en stabil regim av antihypertensiv terapi.

Exklusions kriterier:

• Patienter med samtidig malignitet annan än icke-melanom hudcancer, eller ytlig blåscancer kontrollerad med lokal behandling.
• Tidigare behandling med anti-angiogena medel MEK, BRAF, ERK-hämmare.
• Tidigare behandling med anti-PD1/PDL1 (inklusive durvalumab) behandlingar.
• Förekomst av hjärnan eller leptomeningeal involvering om inte tidigare behandlad, avstängd steroider i minst 2 veckor och anses vara stabil. Patienter med obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit identifieras antingen på baslinjens hjärnavbildning [RECIST]) som erhölls under screeningsperioden eller identifierades innan ICF undertecknades. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst fyra veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande och antikonvulsiva medel, i minst 14 dagar före behandlingens början. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST Target Lesions vid baslinjen.
• Patienter som väger <30 kg kommer att uteslutas från inskrivning.
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumöremboli, monoklonala antikroppar) ≤28 dagar före första dosen av studieläkemedlet Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat p.g.a. schemat eller PK-egenskaperna för en agent, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan sponsorns utsedda samordnande utredare och huvudutredare.
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna: Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med den samordnande utredaren. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med den samordnande utredaren.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IMP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling som skiljer sig från cediranib och/eller durvalumab. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Större operation inom minst 2 veckor före inkludering; patienter måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation innan inkluderingen. Obs: Lokal operation av isolerade lesioner för palliativ avsikt och mindre operationer utförda för att erhålla biologiskt material för studien (dvs. leverbiopsi) är acceptabla.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med samordnande utredare. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, äventyra absorptionen av cediranib, avsevärt öka risken för biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• En annan primär malignitet i anamnesen, förutom: Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IMP och med låg potentiell risk för återfall. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion). Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IMP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IMP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.
• Kvinnliga patienter som är gravida (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av behandling med durvalumab och eller cediranib.
• Historik med allvarlig allergisk reaktion tillskriven cediranib eller en liknande VEGFR-hämmare eller känd överkänslighet mot någon komponent i cediranibdossammansättningen.
• Känd allergi eller överkänslighet mot durvalumab eller något av durvalumabs hjälpämnen.
• Historik av gastrointestinal perforation. Försökspersoner med en historia av bukfistel kommer att vara berättigade om: fisteln har reparerats kirurgiskt, det inte finns några tecken på fistel under minst 6 månader före inkludering och patienten bedöms ha låg risk för återkommande fistel enligt åsikten av utredaren.
• Anamnes med intraabdominal abscess inom 3 månader före inkludering.
• Kliniskt signifikanta tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader före inkludering.
• Vilo-EKG med kliniskt signifikanta onormala fynd. dvs. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).
• Patienter med något eller flera av följande: Anamnes med hjärtinfarkt inom 6 månader före inkludering; patienter med en historia av hjärtinfarkt inom 6 till 12 månader före inkludering kan tillåtas efter bedömning. Instabil angina inom 6 månader före inkludering. Känd signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA] klassificering av III eller IV).
• Vänsterkammars ejektionsfraktion < nedre normalgräns (LLN) enligt institutionella riktlinjer, eller <55 %, om tröskeln för normal inte på annat sätt anges av institutionella riktlinjer, för patienter med följande riskfaktorer: Tidigare eller planerad behandling med antracykliner (dvs. PLD). Tidigare behandling med trastuzumab. Tidigare central thorax strålbehandling (RT), inklusive exponering av hjärtat för terapeutiska doser av joniserande RT. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 till 12 månader före inkludering. Tidigare anamnes på annan signifikant försämrad hjärtfunktion.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före inkludering.
• Bevis på någon annan sjukdom, fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som gör att patienten löper hög risk för behandlingsrelaterad komplikation.
• Tidigare inskrivning eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller cediranib oavsett tilldelning av behandlingsarmen.