再発難治性 B 細胞性悪性腫瘍患者における CAR-20/19-T 細胞

すべての患者の一般的な選択基準

1. -患者は、再発または難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫の18歳以上80歳以下でなければなりません。
2. 絶対分化群 3 (CD3) カウント ≥50 mm^3。
3. -細胞診およびフローサイトメトリーによる脳脊髄液（CSF）分析を伴う磁気共鳴画像法（MRI）の脳および腰椎穿刺 中枢神経系（CNS）の関与の証拠がない患者のみ 登録時にCNSの関与または臨床的疑いの既往歴がある患者。
4. 測定可能な疾患は、長軸で 15 mm を超える結節病変、または長軸と短軸で 10 mm を超える結節外病変として定義される同意の時点から 4 週間以内に文書化する必要があります。 CLL については別の基準を参照してください)。
5. Karnofskyパフォーマンススコア≧70。
6. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<5 x正常上限（ULN）として定義される適切な肝機能;血清ビリルビンおよびアルカリホスファターゼ < 5 x ULN、または臨床 PI の裁量 (例: ギルバート病または間接的な高ビリルビン血症）または基礎疾患によるものと思われる。
7. ANC≧1000で、72時間以内にG-CSFがないか、14日以内にペグ化G-CSFがある。
8. -72時間以内に輸血なしで血小板≧50,000。

9. -クレアチニンクリアランス> 60 ml / minおよび血清Cr≤1.5 mg / dLとして定義される十分な腎機能。

   1. 適格の24時間以内にIV水分補給はありません。
   2. -計画されたCAR注入の3か月以内に透析依存性腎不全はありません。
10. -書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
11. -研究中に避妊を実践することに同意します。
12. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の分類IまたはIIで示される適切な心機能、および45％以上の左心室駆出率（心臓心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）による）および室内空気で示される適切な肺機能92%以上の酸素飽和度。
13. -12週間を超える予想生存。
14. -研究登録時の出産の可能性のある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。
15. 妊孕性と避妊に関する基準を満たす。
16. 中央線へのアクセスに禁忌はありません。
17. -患者は他の治療法へのコンプライアンスを示しています。

フェーズ 1: 3+3 コホートの適格基準

1. 濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（脾臓、結節、結節外）、マントル細胞リンパ腫、DLBCL を含む B 細胞 NHL の診断B 細胞リンパ腫、原発性縦隔 B 細胞リンパ腫、エプスタイン-バーウイルス陽性 (EBV+) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞または辺縁帯などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)。

2. 患者は、定義された活動性で測定可能な疾患を有し、以下の基準のいずれかを満たす必要があります。

   1. -リツキシマブまたは別の分化クラスター 20 (CD20) 抗体と、その疾患に適した少なくとも 2 つの異なる化学療法レジメンを受けており、自家移植を受ける資格がない。
   2. 自家移植後の再発
   3. 同種移植後の再発
   4. CAR-T細胞療法による治療歴のない患者

フェーズ 1b および 2 コホートの適格基準

ARM A: 8 日間の製造で 6 ～ 9 人の患者拡大 (フェーズ 1b)

1. 濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（脾臓、結節、結節外）、および関連するサブタイプを伴うDLBCL（侵攻性B細胞リンパ腫、T細胞/組織球に富むB細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫）を含むB細胞NHLの診断、EBV+ びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞または辺縁帯などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)。

2. 患者は、定義された活動性で測定可能な疾患を有し、以下の基準のいずれかを満たす必要があります。

   1. -リツキシマブまたは別の分化クラスター 20 (CD20) 抗体と、その疾患に適した少なくとも 2 つの異なる化学療法レジメンを受けており、自家移植を受ける資格がない。
   2. 自家移植後の再発。
   3. 同種異系移植後の再発。
   4. 抗分化クラスター 19 (CD19) CAR-T 細胞療法後の再発。

   私。 このコホートでは、以前のCAR-Tを有する最大2人の患者が許可されます。

   ARM B: 12 日間の製造で 6 ～ 9 人の患者拡大 (フェーズ 1b)

1. 濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫 (脾臓、結節、結節外)、および関連するサブタイプ (侵攻性 B 細胞リンパ腫、高悪性度 B 細胞リンパ腫、T 細胞/組織球に富む B-細胞リンパ腫、原発性縦隔 B 細胞リンパ腫、EBV+ びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞または辺縁帯などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)。

2.患者は、定義された活動性で測定可能な疾患を有し、以下の基準のいずれかを満たす必要があります。

1. -リツキシマブまたは別のCD20抗体を受けており、少なくとも2つの異なる化学療法レジメンが適切であり、自家移植を受ける資格がない。
2. 自家移植後の再発。
3. 同種異系移植後の再発。
4. 抗CD19 CAR-T細胞療法後の再発。

私。 このコホートでは、以前のCAR-Tを有する最大2人の患者が許可されます。

ARM C: 12 患者の凍結保存 8/12 柔軟な製造アーム

1. 濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（脾臓、結節、結節外）、関連するサブタイプを伴う DLBCL を含む B 細胞 NHL の診断、原発性縦隔B細胞リンパ腫、EBV+びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、形質転換濾胞または辺縁帯などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)。
2. 患者は、定義された活動性で測定可能な疾患を有し、以下の基準のいずれかを満たす必要があります。 -リツキシマブまたは別のCD20抗体を受け、少なくとも2つの異なる化学療法レジメンを受けている必要があります 彼らの病気に適していて、自家移植を受ける資格がない b. 自家移植後の再発 ｃ． 同種異系移植後の再発 ｄ． 抗CD19 CAR-T細胞療法後の再発 ｉ． このコホートでは、以前のCAR-Tを有する最大2人の患者が許可されます

ARM D: フェーズ 1 およびフェーズ 1b: CLL

1. B細胞CLLまたは小リンパ球性白血病（SLL）の診断
2. -失敗/進行した、または以前の2つの治療法に不耐性であり、そのうちの1つは共有結合BTK阻害剤（例： イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザナブルチニブなど) または BCL2 阻害剤 (例: ベネトクラクスまたはその他の治験中の BCL2)

3. -次のいずれかとして定義される治療の適応：

   1. 測定可能な最大横径が1.5cm以上のリンパ節および/または肝腫大または脾腫)
   2. 10%以上のCLL関与を伴う骨髄への関与

フェーズ II コホート: マントル細胞リンパ腫

1. マントル細胞リンパ腫の診断。 2.患者は、以前に定義された活動性で測定可能な疾患を有し、以下のいずれかとして定義される再発性難治性疾患を有している必要があります。

1. 抗 CD20 抗体の投与を含む 2 ラインの細胞傷害性化学療法の後に疾患が再発しました。
2. セカンドラインのブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤以上の治療後の進行性疾患。
3. 自家移植後の再発。
4. 同種異系移植後の再発。
5. 抗CD19 CAR-T細胞療法後の再発。

私。 このコホートでは、以前の抗CD19 CAR-Tの病歴を持つ最大4人の患者が許可されます。

除外基準（全患者）

以下の除外基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、研究に参加する資格がありません。

1. 出産の可能性のある女性におけるβヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）陽性。
2. -確認されたアクティブなヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型またはC型肝炎感染。
3. -重大な自己免疫疾患の病歴、または毎日20 mg以上のプレドニゾンまたは同等のステロイド療法を必要とする活動的で制御されていない自己免疫現象。
4. -以前の治療によるCTCAEバージョン5.0によるグレード3以上の非血液毒性の存在 基礎疾患が原因であると思われない限り。
5. -治験治療薬の同時使用、または任意の機関での別の治療臨床試験への登録。 アフェレーシス前の最低14日間または5回の半減期（いずれか短い方）のウォッシュアウト。
6. -長期フォローアッププロトコルへの参加の拒否

7. -MRIの悪性腫瘍または腰椎穿刺による活動的なCNS関与を有する患者。

   a.効果的に治療された以前のCNS疾患を有する患者は、治療が登録の4週間以上前であり、計画されたCAR-T細胞注入の8週間以内に記録された寛解がMRI脳およびCSF分析によって記録されている場合に適格となります分析。

8. 同種造血幹細胞移植 (AHCT) の以前の受信者で、移植後 100 日未満である場合、あらゆるグレードの移植片対宿主病 (GVHD) の証拠がある場合、または現在免疫抑制を受けている場合は除外されます。
9. -以前の同種CAR T細胞療法

10. -CD19またはCD20のいずれかを対象とした自家CAR-T細胞療法の以前の受信者は、以前のCAR-T細胞治療から100日未満である場合（再登録を含まない）、または測定された循環CAR-Tが5％を超える場合は除外されますCD19 CAR 検出試薬 (Miltenyi Biotec) を使用したフローサイトメトリーによる

    a. -CD19またはCD20に対する以前のCAR-T治療を受けた患者は、免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって最低5％のCD19またはCD20陽性を確認する、CAR-T細胞療法後の生検を繰り返す必要があります

11. -細胞注入の4週間以内の抗CD20抗体治療
12. -細胞注入の4週間以内の抗CD19抗体治療
13. -CAR-T細胞注入から14日以内のリンパ球除去以外の細胞傷害性化学療法
14. -14日以内の細胞傷害性化学療法治療またはステロイド治療（補充用量ステロイドを除く） CAR-T細胞のアフェレーシス収集前の7日以内

15. -アフェレーシスから7日以内の経口化学療法剤または抗体指向治療

    a. BTK阻害剤は、アフェレーシスの1日前まで許可され、リンパ除去の1日前まで再開できます

16. 固形臓器移植後に高悪性度リンパ腫または白血病を発症した患者
17. -皮膚の基底または扁平上皮癌以外の同時活動性悪性腫瘍（根底にある低悪性度リンパ腫慢性リンパ球性白血病/濾胞性リンパ腫（FL）/辺縁帯リンパ腫（MZL）は、形質転換大細胞リンパ腫の患者では許容されます）

生殖能力と避妊に関する特別な基準

-生殖能力のある女性被験者（初潮に達した女性、または少なくとも24か月連続して閉経していない女性、つまり、前の24か月以内に月経があった女性、または滅菌手順[子宮摘出術または両側性]を受けていない女性卵巣摘出術]) は、適格基準の一部として実行された血清または尿の妊娠検査が陰性である必要があります。妊娠中または妊娠中、精子提供、体外受精）。 さらに、妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、研究対象者は、プロトコルのフォローアップ期間中に、信頼できるダブルバリア避妊法を使用することに同意する必要があります。

許容される避妊には、次の 2 つの方法の組み合わせが含まれます。

• 殺精子剤の有無にかかわらず、コンドーム (男性または女性)。
• 殺精子剤を含むダイヤフラムまたは頸管キャップ
• 子宮内避妊器具 (IUD)
• ホルモンベースの避妊 生殖能力のない被験者（初潮前または閉経後少なくとも24か月連続した女性、または子宮摘出術、卵管結紮術、卵管摘出術、および/または両側卵巣摘出術を受けた女性、または記録された無精子症の男性）は、避妊を必要とせずに適格