复发难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的 CAR-20/19-T 细胞

所有患者的一般纳入标准

1. 患有复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者年龄必须≥18 岁且≤80 岁。
2. 绝对分化簇 3 (CD3) 计数≥50 mm^3。
3. 磁共振成像 (MRI) 大脑和腰椎穿刺，通过细胞学和流式细胞术分析脑脊液 (CSF)，没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，仅适用于在入组时有中枢神经系统受累史或临床怀疑的患者。
4. 可测量的疾病必须在同意后 4 周内记录，定义为长轴大于 15 毫米的结节病灶或长轴和短轴 >10 毫米的结外病灶或经活检证实为 B 细胞 NHL 的骨髓受累（请参阅单独的 CLL 标准）。
5. Karnofsky 性能得分≥70。
6. 足够的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <5 x 正常上限 (ULN)；血清胆红素和碱性磷酸酶 <5 x ULN，或根据临床 PI 判断认为没有临床意义（例如 吉尔伯特氏症或间接高胆红素血症）或感觉是由潜在疾病引起的。
7. ANC≥1000且72小时内无G-CSF或14天内聚乙二醇化G-CSF。
8. 血小板≥50,000且72小时内未输血。

9. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率 >60 ml/min 和血清 Cr≤1.5 mg/dL。

   1. 合格后 24 小时内不得进行静脉补液。
   2. 在计划的 CAR 输注后三个月内没有透析依赖性肾功能衰竭。
10. 能够提供书面知情同意书。
11. 同意在研究期间进行节育。
12. 纽约心脏协会 (NYHA) 分级 I 或 II 和左心室射血分数 ≥ 45%（通过心脏超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)）指示的适当心脏功能和室内空气指示的适当肺功能氧饱和度≥92%。
13. 预期生存期 >12 周。
14. 研究开始时有生育潜力的女性尿液或血清妊娠试验阴性。
15. 符合有关生育和避孕的标准。
16. 没有进入中心线的禁忌症。
17. 患者已证明对其他疗法的依从性。

第 1 阶段：3+3 队列资格标准

1. B 细胞 NHL 的诊断，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾脏、结节、结外）、套细胞淋巴瘤和具有相关亚型的 DLBCL（侵袭性 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞/组织细胞淋巴瘤） B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、Epstein-Barr 病毒阳性 (EBV+) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤（如转化滤泡或边缘区）和里氏转化）。

2. 患者必须患有定义的活动性、可测量疾病并满足以下标准之一。

   1. 必须已接受利妥昔单抗或另一簇分化 20 (CD20) 抗体和至少两种适合其疾病的不同化疗方案，并且没有资格接受自体移植。
   2. 自体移植后复发
   3. 同种异体移植后复发
   4. 以前未接受过 CAR-T 细胞疗法治疗的患者

阶段 1b 和 2 队列资格标准

ARM A：6 至 9 名患者扩展，8 天制造（1b 期）

1. B 细胞 NHL 的诊断，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾脏、结节、结外）和具有相关亚型的 DLBCL（侵袭性 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞/组织细胞的 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、EBV+弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤如滤泡或边缘区转化、里氏转化）。

2. 患者必须患有定义的活动性、可测量疾病并满足以下标准之一：

   1. 必须已接受利妥昔单抗或另一簇分化 20 (CD20) 抗体和至少两种适合其疾病的不同化疗方案，并且没有资格接受自体移植。
   2. 自体移植后复发。
   3. 同种异体移植后复发。
   4. 抗分化簇 19 (CD19) CAR-T 细胞疗法后复发。

   我。 该队列最多允许两名先前接受过 CAR-T 治疗的患者。

   ARM B：6 至 9 名患者扩展，12 天制造（1b 期）

1. B 细胞 NHL 的诊断，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾脏、淋巴结、结外）和 DLBCL 相关亚型（侵袭性 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞/组织细胞的 B-细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、EBV+ 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤（如转化的滤泡区或边缘区，以及里氏转化）。

2. 患者必须患有定义的活动性、可测量疾病并满足以下标准之一：

1. 必须接受过利妥昔单抗或另一种 CD20 抗体以及至少两种适合其疾病的不同化疗方案，并且没有资格接受自体移植。
2. 自体移植后复发。
3. 同种异体移植后复发。
4. 抗 CD19 CAR-T 细胞疗法后复发。

我。 该队列最多允许两名先前接受过 CAR-T 治疗的患者。

ARM C: 12 位患者冷冻保存 8/12 柔性制造臂

1. B 细胞 NHL 的诊断，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾脏、淋巴结、结外）和具有相关亚型的 DLBCL（侵袭性 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞/组织细胞的 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、EBV+ 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤，如转化的滤泡或边缘区，以及里氏转化）。
2. 患者必须患有定义的活动性、可测量疾病并满足以下标准之一必须接受过利妥昔单抗或其他 CD20 抗体和至少两种适合其疾病的不同化疗方案，并且没有资格接受自体移植 b. 自体移植后复发 C. 同种异体移植后复发 D. 抗 CD19 CAR-T 细胞疗法后复发 i. 该队列最多允许 2 名先前接受过 CAR-T 治疗的患者

ARM D：第 1 阶段和第 1b 阶段：CLL

1. B 细胞 CLL 或小淋巴细胞白血病 (SLL) 的诊断
2. 对两种先前的治疗方法失败/进展或不耐受，其中一种必须是共价 BTK 抑制剂（例如 ibrutinib、acalabrutinib、zanabrutinib 等）或 BCL2 抑制剂（例如 venetoclax 或其他研究性 BCL2）

3. 定义为以下任何一项的治疗适应症：

   1. 可测量的淋巴结最大横径 ≥ 1.5 cm 和/或肝肿大或脾肿大）
   2. ≥10% CLL 受累的骨髓受累

II 期队列：套细胞淋巴瘤

1.套细胞淋巴瘤的诊断。 2. 患者必须患有先前定义的活动性、可测量疾病，并且患有以下定义之一的复发性难治性疾病：

1. 包括施用抗 CD20 抗体在内的两行细胞毒性化疗后疾病复发。
2. ≥二线布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂后疾病进展。
3. 自体移植后复发。
4. 同种异体移植后复发。
5. 抗 CD19 CAR-T 细胞治疗后复发。

我。 该队列最多允许 4 名具有既往抗 CD19 CAR-T 病史的患者。

排除标准（所有患者）

符合以下任何排除标准的潜在受试者没有资格参与该研究。

1. 育龄女性 β- 人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 呈阳性。
2. 确认患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒感染。
3. 显着自身免疫性疾病史或需要类固醇治疗的活动性、不受控制的自身免疫现象定义为每日 >20 mg 泼尼松或等效药物。
4. 根据 CTCAE 5.0 版的任何先前治疗，存在≥3 级非血液学毒性，除非它被认为是由潜在疾病引起的。
5. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。 在单采前至少 14 天或 5 个药物半衰期（以较短者为准）清除。
6. 拒绝参与长期随访方案

7. 因 MRI 上的恶性肿瘤或腰椎穿刺而导致活动性 CNS 受累的患者。

   A。既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的患者将符合条件，前提是在入组前治疗 > 4 周，并且通过 MRI 大脑和 CSF 分析在计划的 CAR-T 细胞输注后 8 周内记录到缓解。

8. 如果异基因造血干细胞移植 (AHCT) 的既往接受者在移植后不到 100 天，有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，或者目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。
9. 先前的同种异体 CAR T 细胞疗法

10. 如果以前接受过针对 CD19 或 CD20 的自体 CAR-T 细胞治疗的接受者在之前的 CAR-T 细胞治疗后 <100 天（不包括重新入组）或测量的残余循环 CAR-T 超过 5%，则被排除在外通过使用 CD19 CAR 检测试剂 (Miltenyi Biotec) 的流式细胞术

    A。先前接受过针对 CD19 或 CD20 的 CAR-T 治疗的患者必须在 CAR-T 细胞治疗后进行重复活检，通过免疫组织化学或流式细胞术确认至少 5% 的 CD19 或 CD20 阳性

11. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD20 抗体治疗
12. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD19 抗体治疗
13. CAR-T 细胞输注后 14 天内进行除淋巴细胞清除以外的细胞毒性化疗
14. CAR-T 细胞采血前 14 天内接受过细胞毒性化疗或类固醇治疗（替代剂量类固醇除外）

15. 单采后 7 天内口服化疗药物或抗体定向治疗

    A。 BTK 抑制剂可在单采术前 1 天使用，并可在淋巴细胞清除前 1 天重新使用

16. 实体器官移植后发生高级别淋巴瘤或白血病的患者
17. 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌以外的并发活动性恶性肿瘤（潜在的低度恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/滤泡性淋巴瘤 (FL)/边缘区淋巴瘤 (MZL) 允许转化为大细胞淋巴瘤的患者）

关于生育和避孕的特殊标准

具有生殖潜力的女性受试者（达到月经初潮的女性或至少连续 24 个月未绝经后的女性，即在之前 24 个月内有过月经，或未接受绝育手术 [子宫切除术或双侧卵巢切除术]) 必须进行阴性血清或尿液妊娠试验作为资格标准的一部分怀孕或受孕、捐精、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，则研究对象必须同意在协议的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

可接受的避孕措施包括以下两种方法的组合：

• 含有或不含杀精剂的避孕套（男用或女用）。
• 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽
• 宫内节育器 (IUD)
• 基于激素的避孕 不具有生育潜力的受试者（月经初潮或绝经后至少连续 24 个月或接受过子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性或有无精子症记录的男性）是符合条件且无需使用避孕药具