Células CAR-20/19-T en pacientes con neoplasias malignas de células B refractarias recidivantes

CRITERIOS GENERALES DE INCLUSIÓN PARA TODOS LOS PACIENTES

1. Los pacientes deben tener ≥18 años y ≤80 años con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario.
2. Clúster absoluto de diferenciación 3 (CD3) conteo ≥50 mm^3.
3. Resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral y punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y citometría de flujo sin evidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) SOLAMENTE en pacientes con antecedentes de compromiso del SNC o sospecha clínica en el momento de la inscripción.
4. La enfermedad medible debe documentarse dentro de las cuatro semanas posteriores al momento del consentimiento definido como lesiones ganglionares de más de 15 mm en el eje largo o lesiones extraganglionares >10 mm en el eje largo y corto O afectación de la médula ósea demostrada por biopsia para LNH de células B ( ver criterios separados para CLL).
5. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70.
6. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <5 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina <5 x LSN, o consideradas no clínicamente significativas según el criterio clínico de IP (p. de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) o se cree que se debe a una enfermedad subyacente.
7. ANC≥1000 sin G-CSF dentro de las 72 horas o G-CSF pegilado dentro de los 14 días.
8. Plaquetas ≥ 50.000 sin transfusión dentro de las 72 horas.

9. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina > 60 ml/min Y Cr sérica ≤ 1,5 mg/dL.

   1. Sin hidratación IV dentro de las 24 horas de elegibilidad.
   2. Sin insuficiencia renal dependiente de diálisis dentro de los tres meses posteriores a la infusión de CAR planificada.
10. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Estar de acuerdo en practicar el control de la natalidad durante el estudio.
12. Función cardíaca adecuada según lo indicado por la clasificación I o II de la New York Heart Association (NYHA) Y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥45 % (por ecocardiograma cardíaco [ECHO] o escaneo de adquisición múltiple [MUGA]) y función pulmonar adecuada según lo indicado por el aire ambiente saturación de oxígeno de ≥92%.
13. Supervivencia esperada > 12 semanas.
14. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil al ingresar al estudio.
15. Cumplir con los criterios de fertilidad y anticoncepción.
16. Sin contraindicaciones para el acceso a la vía central.
17. El paciente ha demostrado cumplimiento con otras terapias.

Fase 1: CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE LA COHORTE 3+3

1. Diagnóstico de LNH de células B que incluye linfoma folicular, linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar), linfoma de células del manto y DLBCL con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo, linfoma de células B de alto grado, linfoma de células T/histocitos linfoma de células B, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV+), linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).

2. Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se define y cumplir con uno de los siguientes criterios.

   1. Debe haber recibido Rituximab u otro grupo de anticuerpos de diferenciación 20 (CD20) y al menos dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir un trasplante autólogo.
   2. Recaída post-trasplante autólogo
   3. Recaída post-trasplante alogénico
   4. Pacientes no tratados previamente con terapia de células CAR-T

FASE 1b y 2 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE LA COHORTE

BRAZO A: Expansión de seis a nueve pacientes con fabricación de 8 días (Fase 1b)

1. Diagnóstico de LNH de células B que incluye linfoma folicular, linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar) y DLBCL con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo, linfoma de células B rico en histocitos/células T, linfoma de células B mediastínico primario , linfoma difuso de células B grandes EBV+, linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).

2. Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se define y cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Debe haber recibido Rituximab u otro grupo de anticuerpos de diferenciación 20 (CD20) y al menos dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir un trasplante autólogo.
   2. Recaída post-trasplante autólogo.
   3. Recaída postrasplante alogénico.
   4. Recaída posterior a la terapia de células CAR-T anti-grupo de diferenciación 19 (CD19).

   i. En esta cohorte se permitirá un máximo de dos pacientes con CAR-T previo.

   BRAZO B: Expansión de seis a nueve pacientes con fabricación de 12 días (Fase 1b)

1. Diagnóstico de LNH de células B, incluido el linfoma folicular, el linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar) y DLBCL con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo, linfoma de células B de alto grado, linfoma de células T/histocitos B- linfoma de células B, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma difuso de células B grandes EBV+, linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).

2. Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se define y cumplir con uno de los siguientes criterios:

1. Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD20 y, como mínimo, dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir un trasplante autólogo.
2. Recaída post-trasplante autólogo.
3. Recaída postrasplante alogénico.
4. Recaída posterior a la terapia con células CAR-T anti-CD19.

i. En esta cohorte se permitirá un máximo de dos pacientes con CAR-T previo.

BRAZO C: criopreservación de 12 pacientes 8/12 brazo de fabricación flexible

1. Diagnóstico de LNH de células B que incluye linfoma folicular, linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar) y DLBCL con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo, linfoma de células B de alto grado, linfoma de células B rico en histocitos/células T , linfoma primario de células B del mediastino, linfoma difuso de células B grandes EBV+, linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).
2. Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se define y cumplir con uno de los siguientes criterios a. Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD20 y, como mínimo, dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir un trasplante autólogo. b. Recaída post-trasplante autólogo c. Recaída post-trasplante alogénico d. Recaída posterior a la terapia con células CAR-T anti-CD19 i. Se permitirá un máximo de 2 pacientes con CAR-T previo en esta cohorte

ARM D: Fase 1 y Fase 1b: CLL

1. Diagnóstico de CLL de células B o leucemia linfocítica pequeña (SLL)
2. Falló/progresó o fue intolerante a dos líneas de terapia anteriores, una de las cuales DEBE ser un inhibidor covalente de BTK (p. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, etc) o inhibidores de BCL2 (p. venetoclax u otro BCL2 en investigación)

3. Indicación de tratamiento definida como cualquiera de las siguientes:

   1. ganglios linfáticos medibles ≥ 1,5 cm en el diámetro transverso mayor y/o hepatomegalia o esplenomegalia)
   2. afectación de la médula ósea con ≥10 % de afectación de la LLC

Cohorte de fase II: linfoma de células del manto

1. Diagnóstico del linfoma de células del manto. 2. Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se definió previamente y una enfermedad refractaria en recaída como se define como una de las siguientes:

1. Enfermedad recidivante después de dos líneas de quimioterapia citotóxica, incluida la administración de anticuerpos anti-CD20.
2. Enfermedad progresiva después de ≥inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton de segunda línea.
3. Recaída post-trasplante autólogo.
4. Recaída postrasplante alogénico.
5. Recaída posterior a la terapia con células CAR-T anti-CD19.

i. En esta cohorte se permitirá un máximo de cuatro pacientes con antecedentes de CAR-T anti-CD19 previo.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (TODOS LOS PACIENTES)

Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio.

1. Beta-gonadotropina coriónica humana (HCG) positiva en mujeres en edad fértil.
2. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo confirmado, infección por hepatitis B o C.
3. Antecedentes de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente al día.
4. Presencia de toxicidades no hematológicas ≥ grado 3 según CTCAE versión 5.0 de cualquier tratamiento previo a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
5. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Mínimo de 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) de lavado antes de la aféresis.
6. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo

7. Pacientes con afectación activa del SNC por malignidad en RM o por punción lumbar.

   a. Los pacientes con enfermedad del SNC anterior que hayan sido tratados de manera efectiva serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > 4 semanas antes de la inscripción y una remisión documentada dentro de las 8 semanas de la infusión planificada de células CAR-T mediante análisis de MRI cerebral y LCR.

8. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.
9. Terapia alogénica previa de células T con CAR

10. Los receptores anteriores de terapia con células CAR-T autólogas dirigidas a CD19 o CD20 se excluyen si tienen menos de 100 días después del tratamiento previo con células CAR-T (no incluye la reinscripción) o tienen >5 % de CAR-T circulante residual según lo medido. por citometría de flujo utilizando un reactivo de detección de CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    a. Los pacientes con tratamiento previo con CAR-T contra CD19 o CD20 deben repetir la biopsia posterior a la terapia con células CAR-T que confirme un mínimo del 5 % de positividad para CD19 o CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

11. Tratamiento con anticuerpos anti-CD20 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células
12. Tratamiento con anticuerpos anti-CD19 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células
13. Quimioterapia citotóxica distinta de la depleción de linfocitos dentro de los 14 días posteriores a la infusión de células CAR-T
14. Tratamiento de quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días o tratamiento con esteroides (que no sean esteroides de dosis de reemplazo) dentro de los 7 días anteriores a la recolección de células CAR-T por aféresis

15. Agentes quimioterapéuticos orales o tratamiento dirigido con anticuerpos dentro de los 7 días posteriores a la aféresis

    a. Los inhibidores de BTK están permitidos hasta 1 día antes de la aféresis y pueden reiniciarse hasta 1 día antes de la depleción de linfocitos

16. Pacientes post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado
17. Neoplasia maligna activa concurrente distinta de los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel (leucemia linfocítica crónica/linfoma folicular (FL)/linfoma de zona marginal (MZL) subyacente de bajo grado está permitido en pacientes con linfoma de células grandes transformado)

CRITERIOS ESPECIALES SOBRE FERTILIDAD Y ANTICONCEPCIÓN

Sujetos femeninos con potencial reproductivo (mujeres que han llegado a la menarquia o mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruaciones en los 24 meses anteriores, o que no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía o bilateral ooforectomía]) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa como parte de los criterios de elegibilidad Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de convertirse en embarazada o para fecundar, donación de semen, fecundación in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

El control de la natalidad aceptable incluye una combinación de dos de los siguientes métodos:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Anticoncepción basada en hormonas Sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que son premenarquia o han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral o hombres que tienen azoospermia documentada) son elegible sin requerir el uso de anticonceptivos