재발된 난치성 B 세포 악성종양 환자의 CAR-20/19-T 세포

모든 환자에 대한 일반 포함 기준

1. 재발성 또는 불응성 B 세포 비호지킨 림프종 환자는 18세 이상 80세 이하이어야 합니다.
2. 차별화 3(CD3) 카운트의 절대 클러스터 ≥50mm^3.
3. 중추신경계(CNS) 침범의 증거가 없는 세포학 및 유세포 분석에 의한 뇌척수액(CSF) 분석을 통한 자기공명영상(MRI) 뇌 및 요추 천자
4. 측정 가능한 질병은 장축에서 15mm를 초과하는 결절성 병변 또는 장축 및 단축에서 10mm를 초과하는 결절외 병변 또는 B 세포 NHL에 대해 입증된 생검인 골수 침범으로 정의된 동의 시간으로부터 4주 이내에 문서화되어야 합니다. CLL에 대한 별도 기준 참조).
5. Karnofsky 성능 점수 ≥70.
6. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) < 5 x 정상 상한치(ULN)로 정의되는 적절한 간 기능; 혈청 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제 <5 x ULN, 또는 임상 PI의 재량에 따라 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다(예: 길버트 또는 간접 고빌리루빈혈증) 또는 기저 질환으로 인한 것으로 느껴집니다.
7. 72시간 이내에 G-CSF가 없거나 14일 이내에 페길화된 G-CSF가 있는 ANC≥1000.
8. 72시간 이내에 수혈 없이 혈소판≥50,000.

9. 크레아티닌 청소율 >60 ml/min 및 혈청 Cr≤1.5 mg/dL로 정의되는 적절한 신장 기능.

   1. 적격성 24시간 이내에 IV 수화 없음.
   2. 계획된 CAR 주입 3개월 이내에 투석 의존성 신부전 없음.
10. 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
11. 연구 기간 동안 피임을 실천하는 데 동의합니다.
12. New York Heart Association(NYHA) 분류 I 또는 II 및 45% 이상의 좌심실 박출률(심장 초음파 검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)에 의해)에 의해 표시되는 적절한 심장 기능 및 실내 공기에 의해 표시되는 적절한 폐 기능 ≥92%의 산소 포화도.
13. 예상 생존 >12주.
14. 연구 시작 시 가임 여성의 음성 소변 또는 혈청 임신 검사.
15. 다산 및 피임에 관한 기준을 충족합니다.
16. 중앙선 액세스에 대한 금기 사항이 없습니다.
17. 환자는 다른 요법에 대한 순응도를 입증했습니다.

1단계: 3+3 코호트 적격성 기준

1. 여포성 림프종, 변연부 림프종(비장, 림프절, 결절외), 맨틀 세포 림프종 및 DLBCL을 포함한 B 세포 NHL의 진단 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 엡스타인-바 바이러스 양성(EBV+) 미만성 거대 B 세포 림프종, 변형 여포 또는 변연부와 같은 변형 림프종, 리히터 변형).

2. 환자는 정의된 활동성, 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.

   1. Rituximab 또는 다른 분화 20(CD20) 항체 클러스터와 질병에 적합한 최소 2개의 다른 화학 요법을 받았고 자가 이식을 받을 자격이 없어야 합니다.
   2. 자가 이식 후 재발
   3. 동종 이식 후 재발
   4. 이전에 CAR-T 세포 요법으로 치료받지 않은 환자

1b상 및 2상 코호트 적격성 기준

ARM A: 8일 제조로 6~9명의 환자 확장(1b상)

1. 여포성 림프종, 변연부 림프종(비장, 결절성, 결절외) 및 DLBCL을 포함한 B 세포 NHL의 진단 , EBV+ 미만성 거대 B 세포 림프종, 변형 여포 또는 변연부와 같은 변형 림프종 및 리히터 변형).

2. 환자는 정의된 활동성, 측정 가능한 질병이 있어야 하며 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.

   1. Rituximab 또는 다른 분화 20(CD20) 항체 클러스터와 질병에 적합한 최소 2개의 다른 화학 요법을 받았고 자가 이식을 받을 자격이 없어야 합니다.
   2. 자가 이식 후 재발.
   3. 동종 이식 후 재발.
   4. 분화 19(CD19) CAR-T 세포 요법의 항클러스터 후 재발.

   나. 이전 CAR-T를 가진 최대 2명의 환자가 이 코호트에 허용됩니다.

   ARM B: 12일 제조로 6~9명의 환자 확장(1b상)

1. 여포성 림프종, 변연부 림프종(비장, 결절, 결절외) 및 관련 하위 유형(공격성 B 세포 림프종, 고도 B 세포 림프종, T 세포/조직 세포 풍부 B-세포 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, EBV+ 미만성 거대 B 세포 림프종, 변형 여포 또는 변연부와 같은 변형 림프종 및 리히터 변형).

2. 환자는 정의된 활동성, 측정 가능한 질병이 있어야 하며 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.

1. Rituximab 또는 다른 CD20 항체와 질병에 적합한 최소 2가지 다른 화학요법을 받았어야 하며 자가 이식을 받을 자격이 없어야 합니다.
2. 자가 이식 후 재발.
3. 동종 이식 후 재발.
4. 항-CD19 CAR-T 세포 치료 후 재발.

나. 이전 CAR-T를 가진 최대 2명의 환자가 이 코호트에 허용됩니다.

ARM C: 12명의 환자 냉동 보존 8/12 유연한 제조 암

1. 여포성 림프종, 변연부 림프종(비장, 결절, 결절외) 및 관련 하위 유형(공격성 B 세포 림프종, 고도 B 세포 림프종, T 세포/조직 세포 풍부 B 세포 림프종)을 포함한 B 세포 NHL의 진단 , 원발성 종격동 B 세포 림프종, EBV+ 미만성 거대 B 세포 림프종, 변형 여포 또는 변연부와 같은 변형 림프종 및 리히터 변형).
2. 환자는 정의된 활동성, 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다. Rituximab 또는 다른 CD20 항체와 질병에 적합한 최소 두 가지 이상의 다른 화학 요법을 받았어야 하며 자가 이식을 받을 자격이 없어야 합니다. b. 자가 이식 후 재발 c. 동종 이식 후 재발 d. 항-CD19 CAR-T 세포 요법 후 재발 i. 이전 CAR-T 환자 최대 2명이 이 코호트에 허용됩니다.

ARM D: 1상 및 1b상: CLL

1. B세포 CLL 또는 소림프구성 백혈병(SLL)의 진단
2. 두 가지 이전 치료법에 실패/진행되었거나 내약성이 없었으며 그 중 하나는 공유 결합 BTK 억제제(예: 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자나브루티닙 등) 또는 BCL2 억제제(예: 베네토클락스 또는 기타 시험용 BCL2)

3. 다음 중 하나로 정의된 치료 적응증:

   1. 최대 횡직경에서 측정 가능한 림프절 ≥ 1.5 cm 및/또는 간비대 또는 비장비대)
   2. CLL 침범이 10% 이상인 골수 침범

2상 코호트: 맨틀 세포 림프종

1. 외투세포림프종의 진단 2. 환자는 이전에 정의된 활동성, 측정 가능한 질병이 있어야 하고 다음 중 하나로 정의된 재발성 불응성 질병이 있어야 합니다.

1. 항-CD20 항체 투여를 포함하는 세포독성 화학요법 2회 후 재발된 질병.
2. 2차 Bruton tyrosine kinase(BTK) 억제제 치료 후 진행성 질환.
3. 자가 이식 후 재발.
4. 동종 이식 후 재발.
5. 항-CD19 CAR-T 세포 치료 후 재발.

나. 이전 항-CD19 CAR-T 병력이 있는 최대 4명의 환자가 이 코호트에 허용됩니다.

제외 기준(모든 환자)

다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 연구에 참여할 자격이 없습니다.

1. 가임기 여성에서 양성 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG).
2. 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 또는 C형 간염 감염이 확인되었습니다.
3. 중대한 자가면역 질환의 병력 또는 매일 >20 mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 것으로 정의되는 스테로이드 요법을 필요로 하는 활동성, 조절되지 않는 자가면역 현상.
4. 기저 질환으로 인한 것으로 느껴지지 않는 한 이전 치료에서 CTCAE 버전 5.0에 따라 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 존재합니다.
5. 임의의 기관에서 조사용 치료제의 동시 사용 또는 다른 치료적 임상 시험에 등록. 최소 14일 또는 약물의 반감기 5일(둘 중 더 짧은 것)은 성분채집 전에 씻어냅니다.
6. 장기 추적 프로토콜 참여 거부

7. MRI 상의 악성 종양 또는 요추 천자에 의해 활성 CNS 침범이 있는 환자.

   ㅏ. 이전에 효과적으로 치료받은 CNS 질환이 있는 환자는 치료가 등록 전 4주 이상이었고 MRI 뇌 및 CSF 분석에 의해 계획된 CAR-T 세포 주입 8주 이내에 기록된 관해를 제공하는 자격이 있습니다.

8. 동종 조혈 줄기 세포 이식(AHCT)의 이전 수혜자는 이식 후 100일 미만이거나 모든 등급의 활성 이식편대숙주병(GVHD)의 증거가 있거나 현재 면역억제 중인 경우 제외됩니다.
9. 이전 동종이계 CAR T 세포 요법

10. 이전에 CD19 또는 CD20에 대한 자가 CAR-T 세포 요법을 받은 사람은 이전 CAR-T 세포 치료 후 100일 미만이거나(재등록은 포함하지 않음) 측정 시 잔류 순환 CAR-T가 >5%인 경우 제외됩니다. CD19 CAR 검출 시약(Miltenyi Biotec)을 사용한 유세포 분석에 의해

    ㅏ. 이전에 CD19 또는 CD20에 대한 CAR-T 치료를 받은 환자는 CAR-T 세포 치료 후 반복 생검을 통해 면역조직화학 또는 유세포 분석을 통해 최소 5% CD19 또는 CD20 양성을 확인해야 합니다.

11. 세포 주입 4주 이내 항-CD20 항체 치료
12. 세포 주입 4주 이내 항-CD19 항체 치료
13. CAR-T 세포 주입 후 14일 이내 림프구 고갈 이외의 세포독성 화학요법
14. CAR-T 세포에 대한 성분 채집 전 14일 이내의 세포독성 화학요법 치료 또는 스테로이드 치료(대체 용량 스테로이드 제외) 7일 이내

15. 성분채집술 7일 이내에 경구 화학요법제 또는 항체 지시 치료

    ㅏ. BTK 억제제는 성분채집 1일 전까지 허용되며 림프구 고갈 1일 전까지 재개할 수 있습니다.

16. 고등급 림프종 또는 백혈병이 발생한 고형 장기 이식 후 환자
17. 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 이외의 동시 활성 악성 종양(기저 저등급 림프종 만성 림프구성 백혈병/여포성 림프종(FL)/변연부 림프종(MZL)은 형질전환 대세포 림프종 환자에서 허용됨)

임신 및 피임에 관한 특별 기준

가임 여성 대상자(초경에 도달한 여성 또는 연속 24개월 이상 폐경 후가 아닌 여성, 즉 이전 24개월 이내에 월경이 있거나 불임 시술[자궁절제술 또는 양측성 난소절제술]) 적격성 기준의 일부로 수행된 음성 혈청 또는 소변 임신 검사가 있어야 합니다. 이 연구의 고위험 수준으로 인해 등록하는 동안 모든 피험자는 임신 과정(예: 임신 또는 임신, 정자 기증, 체외 수정). 또한, 임신으로 이어질 수 있는 성행위에 참여하는 경우 연구 대상자는 프로토콜의 후속 기간 동안 신뢰할 수 있는 이중 장벽 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

허용되는 피임에는 다음 두 가지 방법의 조합이 포함됩니다.

• 살정제가 포함되거나 포함되지 않은 콘돔(남성 또는 여성).
• 살정제가 포함된 다이어프램 또는 자궁경부 캡
• 자궁 내 장치(IUD)
• 호르몬 기반 피임 가임 능력이 없는 피험자(초경 전 여성 또는 연속 24개월 이상 폐경 후 상태이거나 자궁 절제술, 난관 결찰술, 난관 절제술 및/또는 양측 난소 절제술을 받은 여성 또는 문서화된 무정자증이 있는 남성)은 피임을 요구하지 않고 적격