CAR-20/19-T-solut potilailla, joilla on uusiutuneita refraktorisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

YLEISET SISÄLTÖPERUSTEET KAIKILLE POTILAILILLE

1. Potilaiden tulee olla ≥18-vuotiaita ja ≤80-vuotiaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma.
2. Erilaistumisjoukon 3 (CD3) absoluuttinen määrä ≥50 mm^3.
3. Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) aivo- ja lannepunktio aivo-selkäydinnesteen (CSF) analyysillä sytologialla ja virtaussytometrialla ilman näyttöä keskushermoston (CNS) vaikutuksesta VAIN potilailla, joilla on ollut keskushermostoa tai joilla on kliinisiä epäilyjä ilmoittautumishetkellä.
4. Mitattavissa oleva sairaus on dokumentoitava neljän viikon kuluessa suostumuksesta, joka määritellään solmuvaurioiksi, jotka ovat yli 15 mm pitkällä akselilla tai ekstrasolmuksellisiksi vaurioiksi > 10 mm pitkällä ja lyhyellä akselilla TAI luuytimen osallistuminen, joka on biopsialla todistettu B-solujen NHL:lle ( katso erilliset kriteerit CLL:lle).
5. Karnofskyn suorituskykypisteet ≥70.
6. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) ja alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) < 5 x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini ja alkalinen fosfataasi <5 x ULN, tai joita ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen proteaasinestäjien harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai sen katsotaan johtuvan perussairaudesta.
7. ANC≥1000 ilman G-CSF:ää 72 tunnin sisällä tai pegyloitua G-CSF:ää 14 päivän sisällä.
8. Verihiutaleet ≥ 50 000 ilman verensiirtoa 72 tunnin sisällä.

9. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumina > 60 ml/min JA seerumin Cr≤1,5 mg/dl.

   1. Ei IV-hydraatiota 24 tunnin sisällä kelpoisuudesta.
   2. Ei dialyysiriippuvaista munuaisten vajaatoimintaa kolmen kuukauden kuluessa suunnitellusta CAR-infuusiosta.
10. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
11. Sovi harjoittelemaan ehkäisyä tutkimuksen aikana.
12. Riittävä sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen I tai II mukaan JA vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % (sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA)) ja riittävä keuhkojen toiminta huoneilman osoittamana happisaturaatio ≥92 %.
13. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
14. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tutkimukseen tullessa.
15. Täytä hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat kriteerit.
16. Ei vasta-aiheita keskuslinjan käyttöön.
17. Potilas on osoittanut noudattavansa muita hoitomuotoja.

Vaihe 1: 3+3 KOHORTIN KELPOISUUSEHDOT

1. B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykkeen lymfooma (pernan, solmukkeiden, ekstranodaalinen), vaippasolulymfooma ja DLBCL niihin liittyvine alatyypeineen (aggressiivinen B-solulymfooma, korkealaatuinen B-solulymfooma, runsaasti T-soluja/histosyyttejä) B-solulymfooma, primaarinen välikarsina B-solulymfooma, Epstein-Barr-viruspositiivinen (EBV+) diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke, ja Richterin transformaatio).

2. Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus määritellyllä tavalla ja heidän on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä.

   1. Heidän on täytynyt saada rituksimabia tai muuta erilaistumisvasta-ainetta 20 (CD20) ja vähintään kahta erilaista kemoterapia-ohjelmaa, jotka sopivat sairauteensa, ja he eivät voi saada autologista siirtoa.
   2. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen
   3. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen
   4. Potilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu CAR-T-soluhoidolla

VAIHE 1b ja 2 KOHORTIN KELPOISUUSPERUSTEET

ARM A: Kuudesta yhdeksään potilaan laajennus 8 päivän valmistuksella (vaihe 1b)

1. B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykkeen lymfooma (perna, solmukudos, ekstranodaalinen) ja DLBCL ja niihin liittyvät alatyypit (aggressiivinen B-solulymfooma, T-solu/histosyyttirikas B-solulymfooma, primaarinen välikarsina B-solulymfooma EBV+ diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke, ja Richterin transformaatio).

2. Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus, kuten määritelty, ja heillä on oltava jokin seuraavista kriteereistä:

   1. Heidän on täytynyt saada rituksimabia tai muuta erilaistumisvasta-ainetta 20 (CD20) ja vähintään kahta erilaista kemoterapia-ohjelmaa, jotka sopivat sairauteensa, ja he eivät voi saada autologista siirtoa.
   2. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen.
   3. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.
   4. Relapse post-anti-cluster of differentiaatio 19 (CD19) CAR-T-soluterapia.

   i. Tähän kohorttiin sallitaan enintään kaksi potilasta, joilla on aikaisempi CAR-T.

   ARM B: Kuudesta yhdeksään potilaan laajennus 12 päivän valmistuksella (vaihe 1b)

1. B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykkeen lymfooma (perna, solmukudos, ekstranodaalinen) ja DLBCL ja niihin liittyvät alatyypit (aggressiivinen B-solulymfooma, korkealaatuinen B-solulymfooma, T-solu-/histosyyttirikas B- solulymfooma, primaarinen välikarsina B-solulymfooma, EBV+ diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke ja Richterin transformaatio).

2. Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty ja täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

1. Heidän on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD20-vasta-ainetta ja vähintään kaksi erilaista kemoterapia-ohjelmaa, jotka sopivat sairauteensa, ja he eivät voi saada autologista siirtoa.
2. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen.
3. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.
4. Uusiutuminen anti-CD19 CAR-T-soluhoidon jälkeen.

i. Tähän kohorttiin sallitaan enintään kaksi potilasta, joilla on aikaisempi CAR-T.

ARM C: 12 potilaan kylmäsäilytys 8/12 joustava valmistusvarsi

1. B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykkeen lymfooma (perna, solmukudos, ekstranodaalinen) ja DLBCL ja niihin liittyvät alatyypit (aggressiivinen B-solulymfooma, korkealaatuinen B-solulymfooma, T-solu/histosyyttirikas B-solulymfooma , primaarinen välikarsina B-solulymfooma, EBV+ diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke, ja Richterin transformaatio).
2. Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty ja täytettävä jokin seuraavista kriteereistä a. Heidän on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD20-vasta-ainetta ja vähintään kahta erilaista kemoterapia-ohjelmaa, jotka sopivat sairauteensa, ja he eivät voi saada autologista siirtoa b. Autologisen siirron jälkeinen uusiutuminen c. Uusiutuminen allogeenisen transplantaation jälkeen d. Uusiutuminen anti-CD19 CAR-T-soluhoidon jälkeen i. Tähän kohorttiin sallitaan enintään 2 potilasta, joilla on aikaisempi CAR-T

ARM D: Vaihe 1 ja vaihe 1b: CLL

1. B-solujen CLL:n tai pienen lymfosyyttisen leukemian (SLL) diagnoosi
2. Epäonnistunut/edennyt tai sietänyt kahta aikaisempaa hoitolinjaa, joista toisen TÄYTYY olla joko kovalenttinen BTK-estäjä (esim. ibrutinibi, akalabrutinibi, zanabrutinibi jne.) tai BCL2-estäjiä (esim. venetoclax tai muu tutkimus BCL2)

3. Hoidon indikaatio, joka määritellään jollakin seuraavista:

   1. mitattavissa olevat imusolmukkeet ≥ 1,5 cm suurimmassa poikittaishalkaisijassa ja/tai hepatomegalia tai splenomegalia)
   2. luuytimen osallistuminen ≥ 10 % CLL:iin

Vaiheen II kohortti: vaippasolulymfooma

1. Vaippasolulymfooman diagnoosi. 2. Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus, kuten aiemmin on määritelty, ja heillä on uusiutunut, refraktaarinen sairaus, joka on määritelty jollakin seuraavista:

1. Uusiutunut sairaus kahden sytotoksisen kemoterapian jälkeen, mukaan lukien anti-CD20-vasta-aineen antaminen.
2. Progressiivinen sairaus ≥toisen rivin Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjän jälkeen.
3. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen.
4. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.
5. Uusiutuminen anti-CD19 CAR-T-soluhoidon jälkeen.

i. Tähän kohorttiin sallitaan enintään neljä potilasta, joilla on aiemmin ollut anti-CD19 CAR-T.

POISTAMISKRITEERIT (KAIKKI POTILAAT)

Mahdollinen tutkimushenkilö, joka täyttää jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei voi osallistua tutkimukseen.

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
2. Vahvistettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio.
3. Aiempi merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus, joka vaatii steroidihoitoa, määriteltynä >20 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäin.
4. CTCAE-version 5.0 mukaiset ≥ asteen 3 ei-hematologiset toksisuudet mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan perussairaudesta.
5. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 14 päivää tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen afereesia.
6. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan

7. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostohäiriö magneettikuvauksessa tai lannepunktiolla.

   a. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito oli yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista ja remissio on dokumentoitu 8 viikon sisällä suunnitellusta CAR-T-soluinfuusion jälkeen aivojen MRI- ja CSF-analyysillä.

8. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 100 päivää siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft versus-host -taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.
9. Aikaisempi allogeeninen CAR T-soluhoito

10. Aiemmat autologisen CAR-T-soluhoidon saajat, jotka on suunnattu joko CD19:ään tai CD20:een, suljetaan pois, jos he ovat < 100 päivää edellisen CAR-T-soluhoidon jälkeen (ei sisällä uudelleenrekisteröintiä) tai heillä on yli 5 % jäljellä olevaa CAR-T:tä mitattuna virtaussytometrialla käyttämällä CD19 CAR -tunnistusreagenssia (Miltenyi Biotec)

    a. Potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa CAR-T-hoitoa CD19:ää tai CD20:ta vastaan, on otettava uusi biopsia CAR-T-soluhoidon jälkeen, mikä vahvistaa vähintään 5 % CD19- tai CD20-positiivisuuden immunohistokemialla tai virtaussytometrillä

11. Anti-CD20-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen
12. Anti-CD19-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen
13. Muu sytotoksinen kemoterapia kuin lymfodepletio 14 päivän sisällä CAR-T-soluinfuusion jälkeen
14. Sytotoksinen kemoterapiahoito 14 päivän sisällä tai steroidihoito (muut kuin korvausannossteroidit) 7 päivän sisällä ennen CAR-T-solujen afereesikeräämistä

15. Suun kautta otettavat kemoterapeuttiset aineet tai vasta-aineohjattu hoito 7 päivän sisällä afereesista

    a. BTK-estäjät ovat sallittuja 1 päivää ennen afereesia ja niitä voidaan aloittaa uudelleen 1 päivää ennen lymfodepletiota

16. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita
17. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää (perustana oleva matala-asteinen lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia/follikulaarinen lymfooma (FL)/marginaalivyöhykelymfooma (MZL) on sallittu potilailla, joilla on transformoitunut suurisoluinen lymfooma)

ERITYISET KRITEERIT KOSKEVAT HEDELLYTYMISTÄ JA EHKÄYTTÖÖN

Lisääntymiskykyiset naiset (naiset, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen, eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilointia [kohdunpoisto tai molemminpuolinen Oophorectomy]) on saatava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti osana kelpoisuuskriteerejä. Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. raskaana oleville tai raskauttaville, siittiöiden luovutus, koeputkihedelmöitys). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisestemenetelmiä ehkäisymenetelmän seurantajakson aikana.

Hyväksyttävä ehkäisy sisältää kahden seuraavista menetelmistä:

• Kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman.
• Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Hormonaalinen ehkäisy Koehenkilöt, joilla ei ole lisääntymiskykyä (naiset, joilla on premenarche tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan tai joille on tehty kohdunpoisto munanjohtimen ligaatiolla, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia). kelpaa ilman ehkäisyn käyttöä