Células CAR-20/19-T em pacientes com neoplasias recidivantes de células B refratárias

CRITÉRIOS GERAIS DE INCLUSÃO PARA TODOS OS PACIENTES

1. Os pacientes devem ter idade ≥18 anos e ≤80 anos com linfoma não Hodgkin de células B recidivante ou refratário.
2. Contagem absoluta de grupos de diferenciação 3 (CD3) ≥50 mm^3.
3. Ressonância magnética (RM) cerebral e punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e citometria de fluxo sem evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) APENAS em pacientes com história de envolvimento do SNC ou suspeita clínica no momento da inscrição.
4. A doença mensurável deve ser documentada dentro de quatro semanas a partir do momento do consentimento definido como lesões nodais maiores que 15 mm no eixo longo ou lesões extranodais >10 mm no eixo longo e curto OU envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia para LNH de células B ( ver critérios separados para LLC).
5. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70.
6. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <5 x limite superior da normalidade (LSN); bilirrubina sérica e fosfatase alcalina < 5 x LSN, ou considerados não clinicamente significativos de acordo com o critério clínico dos IPs (por exemplo, Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou devido a uma doença subjacente.
7. ANC≥1000 sem G-CSF em 72 horas ou G-CSF peguilado em 14 dias.
8. Plaquetas≥50.000 sem transfusão em 72 horas.

9. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina >60 ml/min E Cr sérico≤1,5 mg/dL.

   1. Nenhuma hidratação IV dentro de 24 horas após a elegibilidade.
   2. Nenhuma insuficiência renal dependente de diálise dentro de três meses após a infusão planejada de CAR.
10. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
11. Concordar em praticar controle de natalidade durante o estudo.
12. Função cardíaca adequada conforme indicado pela classificação I ou II da New York Heart Association (NYHA) E fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45% (por ecocardiograma cardíaco (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)) e função pulmonar adequada conforme indicado pelo ar ambiente saturação de oxigênio de ≥92%.
13. Sobrevida esperada > 12 semanas.
14. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar no início do estudo.
15. Atender aos critérios relativos à fertilidade e contracepção.
16. Sem contra-indicação para acesso à linha central.
17. O paciente demonstrou adesão a outras terapias.

Fase 1: 3+3 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DA COORTE

1. Diagnóstico de LNH de células B, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal), linfoma de células do manto e DLBCL com subtipos associados (linfoma agressivo de células B, linfoma de células B de alto grau, rico em células T/histócitos linfoma de células B, linfoma mediastinal primário de células B, linfoma difuso de grandes células B positivo para vírus Epstein-Barr (EBV+), linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).

2. Os pacientes devem ter doença ativa e mensurável conforme definido e atender a um dos seguintes critérios.

   1. Deve ter recebido rituximabe ou outro grupo de anticorpo de diferenciação 20 (CD20) e no mínimo dois regimes de quimioterapia diferentes apropriados para sua doença e ser inelegível para receber transplante autólogo.
   2. Recidiva pós-transplante autólogo
   3. Recidiva pós-transplante alogênico
   4. Pacientes não tratados anteriormente com terapia de células CAR-T

FASE 1b e 2 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DA COORTE

ARM A: Expansão de seis a nove pacientes com fabricação de 8 dias (Fase 1b)

1. Diagnóstico de LNH de células B, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal) e DLBCL com subtipos associados (linfoma agressivo de células B, linfoma de células B rico em células T/histócitos, linfoma mediastinal primário de células B , linfoma difuso de grandes células B EBV+, linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).

2. Os pacientes devem ter doença ativa e mensurável conforme definido e atender a um dos seguintes critérios:

   1. Deve ter recebido rituximabe ou outro grupo de anticorpo de diferenciação 20 (CD20) e no mínimo dois regimes de quimioterapia diferentes apropriados para sua doença e ser inelegível para receber transplante autólogo.
   2. Recidiva pós-transplante autólogo.
   3. Recidiva pós-transplante alogênico.
   4. Recaída pós-anti-cluster de diferenciação 19 (CD19) terapia com células CAR-T.

   eu. Um máximo de dois pacientes com CAR-T anterior será permitido nesta coorte.

   BRAÇO B: Expansão de seis a nove pacientes com fabricação de 12 dias (Fase 1b)

1. Diagnóstico de LNH de células B, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal) e DLBCL com subtipos associados (linfoma agressivo de células B, linfoma de células B de alto grau, células B/histócitos ricos linfoma de células B, linfoma mediastinal primário de células B, linfoma difuso de grandes células B EBV+, linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).

2. Os pacientes devem ter doença mensurável ativa conforme definido e atender a um dos seguintes critérios:

1. Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD20 e, no mínimo, dois regimes de quimioterapia diferentes apropriados para a sua doença e ser inelegível para receber transplante autólogo.
2. Recidiva pós-transplante autólogo.
3. Recidiva pós-transplante alogênico.
4. Recidiva pós-terapia com células CAR-T anti-CD19.

eu. Um máximo de dois pacientes com CAR-T anterior será permitido nesta coorte.

ARM C: criopreservação de 12 pacientes 8/12 braço de fabricação flexível

1. Diagnóstico de LNH de células B, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal) e DLBCL com subtipos associados (linfoma agressivo de células B, linfoma de células B de alto grau, linfoma de células B rico em células T/histócitos , linfoma mediastinal primário de células B, linfoma difuso de grandes células B EBV+, linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).
2. Os pacientes devem ter doença ativa e mensurável, conforme definido, e atender a um dos seguintes critérios: a. Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD20 e, no mínimo, dois regimes diferentes de quimioterapia apropriados para a sua doença e ser inelegível para receber transplante autólogo b. Recidiva pós-transplante autólogo c. Recidiva pós-transplante alogênico d. Recidiva pós-terapia com células CAR-T anti-CD19 i. Um máximo de 2 pacientes com CAR-T anterior será permitido nesta coorte

ARM D: Fase 1 e Fase 1b: LLC

1. Diagnóstico de LLC de células B ou leucemia linfocítica pequena (SLL)
2. Falhou/progrediu ou foi intolerante a duas linhas anteriores de terapia, uma das quais DEVE ser um inibidor covalente de BTK (p. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, etc) ou inibidores de BCL2 (p. venetoclax ou outro BCL experimental2)

3. Indicação para tratamento, conforme definido como qualquer um dos seguintes:

   1. linfonodos mensuráveis ​​≥ 1,5 cm no maior diâmetro transverso e/ou hepatomegalia ou esplenomegalia)
   2. envolvimento da medula óssea com ≥10% de envolvimento da LLC

Coorte de Fase II: Linfoma de Células do Manto

1. Diagnóstico de Linfoma de Células do Manto. 2. Os pacientes devem ter doença ativa e mensurável, conforme definido anteriormente, e ter doença recidivante e refratária, conforme definido como um dos seguintes:

1. Doença recidivante após duas linhas de quimioterapia citotóxica, incluindo administração de anticorpo anti-CD20.
2. Doença progressiva após ≥inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK) de segunda linha.
3. Recidiva pós-transplante autólogo.
4. Recidiva pós-transplante alogênico.
5. Recaída após terapia com células CAR-T anti-CD19.

eu. Um máximo de quatro pacientes com história de CAR-T anti-CD19 anterior será permitido nesta coorte.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (TODOS OS PACIENTES)

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não é elegível para participar do estudo.

1. Beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) positiva em mulheres com potencial para engravidar.
2. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo confirmado, infecção por hepatite B ou C.
3. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
4. Presença de toxicidades não hematológicas ≥grau 3 de acordo com CTCAE versão 5.0 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a uma doença subjacente.
5. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. Mínimo de 14 dias ou 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto) antes da aférese.
6. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo

7. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade na RM ou por punção lombar.

   a. Os pacientes com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido > 4 semanas antes da inscrição e uma remissão documentada dentro de 8 semanas após a infusão planejada de células CAR-T por análise de ressonância magnética cerebral e LCR.

8. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <100 dias após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.
9. Terapia alogênica prévia com células CAR T

10. Receptores anteriores de terapia com células CAR-T autólogas direcionadas a CD19 ou CD20 são excluídos se estiverem <100 dias após o tratamento anterior com células CAR-T (não inclui reinscrição) ou tiverem > 5% de CAR-T circulante residual conforme medido por citometria de fluxo usando um reagente de detecção CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    a. Pacientes com tratamento CAR-T anterior contra CD19 ou CD20 devem repetir a biópsia após a terapia com células CAR-T, confirmando um mínimo de 5% de positividade para CD19 ou CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo

11. Tratamento com anticorpo anti-CD20 dentro de 4 semanas após a infusão de células
12. Tratamento com anticorpo anti-CD19 dentro de 4 semanas após a infusão celular
13. Quimioterapia citotóxica diferente de linfodepleção dentro de 14 dias após a infusão de células CAR-T
14. Tratamento quimioterápico citotóxico dentro de 14 dias ou tratamento com esteróides (exceto esteróides de dose de reposição) dentro de 7 dias antes da coleta por aférese para células CAR-T

15. Agentes quimioterápicos orais ou tratamento direcionado a anticorpos dentro de 7 dias após a aférese

    a. Os inibidores de BTK são permitidos até 1 dia antes da aférese e podem reiniciar até 1 dia antes da linfodepleção

16. Pacientes após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau
17. Malignidade ativa concomitante diferente de carcinomas de células basais ou escamosas da pele (linfoma de baixo grau subjacente leucemia linfocítica crônica/linfoma folicular (FL)/linfoma de zona marginal (MZL) é permitido em pacientes com linfoma de grandes células transformado)

CRITÉRIOS ESPECIAIS DE FERTILIDADE E CONTRACEPÇÃO

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou que não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou bilateral ooforectomia]) deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado como parte dos critérios de elegibilidade Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa grávida ou para engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

O controle de natalidade aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida.
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Contracepção baseada em hormônios Indivíduos sem potencial reprodutivo (mulheres pré-menarcas ou pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos ou submetidas a laqueadura tubária por histerectomia, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral ou homens com azoospermia documentada) são elegível sem exigir o uso de contracepção