Cellules CAR-20/19-T chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B réfractaires en rechute

CRITÈRES GÉNÉRAUX D'INCLUSION POUR TOUS LES PATIENTS

1. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans et de ≤ 80 ans avec un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire.
2. Nombre absolu de grappes de différenciation 3 (CD3) ≥ 50 mm ^ 3.
3. Ponction cérébrale et lombaire par imagerie par résonance magnétique (IRM) avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) par cytologie et cytométrie en flux sans signe d'atteinte du système nerveux central (SNC) UNIQUEMENT chez les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou une suspicion clinique au moment de l'inscription.
4. La maladie mesurable doit être documentée dans les quatre semaines suivant le moment du consentement défini comme des lésions ganglionnaires supérieures à 15 mm dans le grand axe ou des lésions extraganglionnaires > 10 mm dans le grand axe et le petit axe OU une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie pour le LNH à cellules B ( voir les critères distincts pour la LLC).
5. Score de performance de Karnofsky ≥70.
6. Fonction hépatique adéquate, définie par l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) < 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique et phosphatase alcaline <5 x LSN, ou considérées comme non cliniquement significatives selon la discrétion des IP cliniques (par ex. Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte) ou ressenti comme étant dû à une maladie sous-jacente.
7. ANC≥ 1000 sans G-CSF dans les 72 heures ou G-CSF pégylé dans les 14 jours.
8. Plaquettes ≥ 50 000 sans transfusion dans les 72 heures.

9. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine > 60 ml/min ET une Cr sérique ≤ 1,5 mg/dL.

   1. Aucune hydratation IV dans les 24 heures suivant l'éligibilité.
   2. Aucune insuffisance rénale dépendante de la dialyse dans les trois mois suivant la perfusion prévue de CAR.
10. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
11. Accepter de pratiquer le contrôle des naissances pendant l'étude.
12. Fonction cardiaque adéquate telle qu'indiquée par la classification I ou II de la New York Heart Association (NYHA) ET fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % (par échocardiogramme cardiaque (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)) et fonction pulmonaire adéquate telle qu'indiquée par l'air ambiant saturation en oxygène ≥92 %.
13. Survie attendue > 12 semaines.
14. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude.
15. Répondre aux critères de fertilité et de contraception.
16. Pas de contre-indication à l'accès au cathéter central.
17. Le patient a démontré son adhésion aux autres thérapies.

Phase 1 : CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ DE LA COHORTE 3+3

1. Diagnostic du LNH à cellules B, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal), le lymphome à cellules du manteau et le DLBCL avec les sous-types associés (lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules B de haut grade, lymphome à cellules T/histocytes Lymphome B, lymphome médiastinal primitif à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B positif pour le virus d'Epstein-Barr (EBV+), lymphome transformé tel qu'une zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).

2. Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie et répondre à l'un des critères suivants.

   1. Doit avoir reçu du rituximab ou un autre groupe d'anticorps de différenciation 20 (CD20) et au moins deux régimes de chimiothérapie différents adaptés à leur maladie et ne pas être éligible pour recevoir une greffe autologue.
   2. Rechute post-autogreffe
   3. Rechute post-greffe allogénique
   4. Patients n'ayant jamais été traités par thérapie cellulaire CAR-T

CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ DES COHORTES DES PHASES 1b et 2

BRAS A : expansion de six à neuf patients avec fabrication en 8 jours (phase 1b)

1. Diagnostic du LNH à cellules B, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal) et le DLBCL avec les sous-types associés (lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules T/riche en histocytes, lymphome à cellules B médiastinal primaire , lymphome diffus à grandes cellules B EBV+, lymphome transformé tel que la zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).

2. Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie et répondre à l'un des critères suivants :

   1. Doit avoir reçu du rituximab ou un autre groupe d'anticorps de différenciation 20 (CD20) et au moins deux régimes de chimiothérapie différents adaptés à leur maladie et ne pas être éligible pour recevoir une greffe autologue.
   2. Rechute après greffe autologue.
   3. Rechute après greffe allogénique.
   4. Rechute post-anti-cluster de différenciation 19 (CD19) Thérapie cellulaire CAR-T.

   je. Un maximum de deux patients avec CAR-T antérieur sera autorisé dans cette cohorte.

   BRAS B : Extension de six à neuf patients avec une fabrication en 12 jours (Phase 1b)

1. Diagnostic du LNH à cellules B, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal) et le DLBCL avec sous-types associés (lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules B de haut grade, lymphome B riche en cellules T/histocytes) à cellules B, lymphome médiastinal primitif à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B EBV+, lymphome transformé tel qu'une zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).

2. Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie et répondre à l'un des critères suivants :

1. Doit avoir reçu du rituximab ou un autre anticorps CD20 et au moins deux régimes de chimiothérapie différents adaptés à sa maladie et ne pas être éligible pour recevoir une greffe autologue.
2. Rechute après greffe autologue.
3. Rechute après greffe allogénique.
4. Rechute post-thérapie cellulaire CAR-T anti-CD19.

je. Un maximum de deux patients avec CAR-T antérieur sera autorisé dans cette cohorte.

BRAS C : Cryopréservation 12 patients Bras de fabrication flexible 8/12

1. Diagnostic du LNH à cellules B, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal) et le DLBCL avec sous-types associés (lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules B de haut grade, lymphome à cellules B riche en cellules T/histocytes) , lymphome médiastinal primitif à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B EBV+, lymphome transformé tel qu'une zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).
2. Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie et répondre à l'un des critères suivants a. Doit avoir reçu du Rituximab ou un autre anticorps CD20 et au moins deux régimes de chimiothérapie différents adaptés à sa maladie et ne pas être éligible pour recevoir une greffe autologue b. Rechute post-autogreffe c. Rechute post-greffe allogénique d. Rechute post-thérapie cellulaire CAR-T anti-CD19 i. Un maximum de 2 patients avec CAR-T antérieur sera autorisé dans cette cohorte

ARM D : Phase 1 et Phase 1b : CLL

1. Diagnostic de la LLC à cellules B ou de la leucémie à petits lymphocytes (SLL)
2. Échec/progrès ou intolérance à deux lignes de traitement antérieures, dont l'une DOIT être soit un inhibiteur covalent de la BTK (par ex. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, etc.) ou des inhibiteurs de BCL2 (par ex. vénétoclax ou autre BCL expérimental2)

3. Indication de traitement telle que définie comme l'un des éléments suivants :

   1. ganglions lymphatiques mesurables ≥ 1,5 cm dans le plus grand diamètre transversal et/ou hépatomégalie ou splénomégalie)
   2. atteinte de la moelle osseuse avec ≥ 10 % d'atteinte de la LLC

Cohorte de phase II : lymphome à cellules du manteau

1. Diagnostic du lymphome à cellules du manteau. 2. Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie précédemment et avoir une maladie récidivante et réfractaire telle que définie comme l'une des suivantes :

1. Maladie en rechute après deux lignes de chimiothérapie cytotoxique incluant l'administration d'anticorps anti-CD20.
2. Maladie évolutive après ≥deuxième ligne Inhibiteur Bruton tyrosine kinase (BTK).
3. Rechute après greffe autologue.
4. Rechute après greffe allogénique.
5. Rechute après thérapie par les cellules CAR-T anti-CD19.

je. Un maximum de quatre patients ayant des antécédents de CAR-T anti-CD19 antérieurs seront autorisés dans cette cohorte.

CRITÈRES D'EXCLUSION (TOUS LES PATIENTS)

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude.

1. Gonadotrophine chorionique humaine (HCG) bêta positive chez une femme en âge de procréer.
2. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C.
3. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif et incontrôlé nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
4. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
5. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Minimum de 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant l'aphérèse.
6. Refus de participer au protocole de suivi à long terme

7. Patients présentant une atteinte active du SNC par malignité à l'IRM ou par ponction lombaire.

   un. Les patients atteints d'une maladie antérieure du SNC qui a été traitée efficacement seront éligibles à condition que le traitement ait été > 4 semaines avant l'inscription et qu'une rémission ait été documentée dans les 8 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T par analyse IRM du cerveau et du LCR.

8. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont < 100 jours après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.
9. Traitement allogénique CAR T-cell antérieur

10. Les bénéficiaires antérieurs d'une thérapie cellulaire CAR-T autologue dirigée contre CD19 ou CD20 sont exclus s'ils sont <100 jours après le traitement antérieur par cellules CAR-T (n'inclut pas le réenrôlement) ou s'ils ont> 5% de CAR-T circulant résiduel tel que mesuré par cytométrie en flux à l'aide d'un réactif de détection CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    un. Les patients ayant déjà reçu un traitement CAR-T contre CD19 ou CD20 doivent subir une biopsie répétée après la thérapie cellulaire CAR-T confirmant un minimum de 5 % de positivité CD19 ou CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux

11. Traitement par anticorps anti-CD20 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire
12. Traitement par anticorps anti-CD19 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire
13. Chimiothérapie cytotoxique autre que la lymphodéplétion dans les 14 jours suivant la perfusion de cellules CAR-T
14. Traitement de chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours ou traitement stéroïdien (autre que les stéroïdes à dose de remplacement) dans les 7 jours précédant le prélèvement par aphérèse des cellules CAR-T

15. Agents chimiothérapeutiques oraux ou traitement dirigé par anticorps dans les 7 jours suivant l'aphérèse

    un. Les inhibiteurs de BTK sont autorisés jusqu'à 1 jour avant l'aphérèse et peuvent recommencer jusqu'à 1 jour avant la lymphodéplétion

16. Patients après une greffe d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade
17. Une tumeur maligne active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau (lymphome de bas grade sous-jacent leucémie lymphoïde chronique/lymphome folliculaire (LF)/lymphome de la zone marginale (MZL) est admissible chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules transformé)

CRITÈRES PARTICULIERS CONCERNANT LA FÉCONDITÉ ET LA CONTRACEPTION

Sujets féminins en âge de procréer (femmes qui ont atteint leurs premières règles ou femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents, ou qui n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou traitement bilatéral) ovariectomie]) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans le cadre des critères d'éligibilité En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de enceinte ou à féconder, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

Le contrôle des naissances acceptable comprend une combinaison de deux des méthodes suivantes :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Contraception hormonale Les sujets qui ne sont pas en âge de procréer (femmes préménopausées ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et/ou une ovariectomie bilatérale ou des hommes ayant une azoospermie documentée) sont éligible sans nécessiter l'utilisation d'une contraception