CAR-20/19-T buňky u pacientů s recidivujícími refrakterními B buněčnými malignitami

OBECNÁ KRITÉRIA ZAČLENĚNÍ PRO VŠECHNY PACIENTY

1. Pacienti musí být ve věku ≥18 let a ≤80 let s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem.
2. Počet absolutních shluků diferenciace 3 (CD3) ≥50 mm^3.
3. Magnetická rezonance (MRI) mozku a lumbální punkce s analýzou mozkomíšního moku (CSF) cytologií a průtokovou cytometrií bez průkazu postižení centrálního nervového systému (CNS) POUZE u pacientů s anamnézou postižení CNS nebo klinickým podezřením v době zařazení.
4. Měřitelné onemocnění musí být zdokumentováno do čtyř týdnů od souhlasu definovaného jako uzlové léze větší než 15 mm v dlouhé ose nebo extranodální léze > 10 mm v dlouhé a krátké ose NEBO postižení kostní dřeně, které je biopsií prokázáno pro B-buněčný NHL ( viz samostatná kritéria pro CLL).
5. Karnofsky skóre výkonu ≥70.
6. Adekvátní funkce jater, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <5 x horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin a alkalická fosfatáza <5 x ULN nebo považovány za klinicky nevýznamné podle uvážení klinických PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo pocit, že je způsoben základním onemocněním.
7. ANC≥1000 bez G-CSF do 72 hodin nebo pegylovaný G-CSF do 14 dnů.
8. Krevní destičky ≥ 50 000 bez transfuze do 72 hodin.

9. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu >60 ml/min A sérový Cr≤1,5 mg/dl.

   1. Žádná IV hydratace do 24 hodin od způsobilosti.
   2. Žádné selhání ledvin závislé na dialýze během tří měsíců od plánované infuze CAR.
10. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
11. Souhlaste s používáním antikoncepce během studie.
12. Adekvátní srdeční funkce podle klasifikace I nebo II podle New York Heart Association (NYHA) A ejekční frakce levé komory ≥ 45 % (podle srdečního echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)) a adekvátní plicní funkce, jak ukazuje pokojový vzduch saturace kyslíkem ≥92 %.
13. Očekávané přežití >12 týdnů.
14. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při vstupu do studie.
15. Splňujte kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce.
16. Žádná kontraindikace pro přístup k centrální lince.
17. Pacient prokázal soulad s jinými terapiemi.

Fáze 1: 3+3 KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI KOHORY

1. Diagnostika B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu okrajové zóny (slezinný, nodální, extranodální), lymfomu z plášťových buněk a DLBCL s přidruženými podtypy (agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně, bohatý na T-buňky/histocyty B-buněčný lymfom, primární mediastinální B-buněčný lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom pozitivní na Epstein-Barrové (EBV+), transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna, a Richterova transformace).

2. Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak je definováno, a musí splňovat jedno z následujících kritérií.

   1. Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku klastru diferenciace 20 (CD20) a minimálně dva různé režimy chemoterapie vhodné pro jejich onemocnění a být nezpůsobilý pro autologní transplantaci.
   2. Relaps po autologní transplantaci
   3. Relaps po alogenní transplantaci
   4. Pacienti, kteří dříve nebyli léčeni buněčnou terapií CAR-T

FÁZE 1b a 2 KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI KOHORY

ARM A: Rozšíření o šest až devět pacientů s 8denní výrobou (fáze 1b)

1. Diagnostika B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu okrajové zóny (slezinný, nodální, extranodální) a DLBCL s přidruženými podtypy (agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky/histocyty, primární mediastinální B-buněčný lymfom EBV+ difuzní velkobuněčný B-lymfom, transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna, a Richterova transformace).

2. Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak je definováno, a musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku klastru diferenciace 20 (CD20) a minimálně dva různé režimy chemoterapie vhodné pro jejich onemocnění a být nezpůsobilý pro autologní transplantaci.
   2. Relaps po autologní transplantaci.
   3. Relaps po alogenní transplantaci.
   4. Relaps po anti-shluku diferenciace 19 (CD19) CAR-T buněčná terapie.

   i. V této kohortě budou povoleni maximálně dva pacienti s předchozí CAR-T.

   ARM B: Rozšíření o šest až devět pacientů s 12denní výrobou (fáze 1b)

1. Diagnostika B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu okrajové zóny (slezinný, nodální, extranodální) a DLBCL s přidruženými podtypy (agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně, B-bohatý na T-buňky/histocyty buněčný lymfom, primární mediastinální B lymfocytární lymfom, EBV+ difúzní velkobuněčný B lymfocytární lymfom, transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna a Richterova transformace).

2. Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak je definováno, a musí splňovat jedno z následujících kritérií:

1. Musí dostat Rituximab nebo jinou CD20 protilátku a minimálně dva různé režimy chemoterapie vhodné pro jejich onemocnění a být nezpůsobilý pro autologní transplantaci.
2. Relaps po autologní transplantaci.
3. Relaps po alogenní transplantaci.
4. Relaps po terapii anti-CD19 CAR-T buňkami.

i. V této kohortě budou povoleni maximálně dva pacienti s předchozí CAR-T.

ARM C: 12 pacientů kryokonzervace 8/12 flexibilní výrobní rameno

1. Diagnostika B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu okrajové zóny (slezinný, nodální, extranodální) a DLBCL s přidruženými podtypy (agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně, B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky/histocyty primární mediastinální B-lymfom, EBV+ difuzní velkobuněčný B-lymfom, transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna a Richterova transformace).
2. Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak je definováno, a musí splňovat jedno z následujících kritérií a. Musí dostat Rituximab nebo jinou CD20 protilátku a minimálně dva různé chemoterapeutické režimy vhodné pro jejich onemocnění a být nezpůsobilý pro autologní transplantaci. Relaps po autologní transplantaci c. Relaps po alogenní transplantaci d. Relaps po terapii anti-CD19 CAR-T buňkami i. V této kohortě budou povoleni maximálně 2 pacienti s předchozí CAR-T

ARM D: Fáze 1 a Fáze 1b: CLL

1. Diagnóza B-buněčné CLL nebo malé lymfocytární leukémie (SLL)
2. Selhal/progredovala nebo netolerovala dvě předchozí linie terapie, z nichž jedna MUSÍ být buď kovalentní inhibitor BTK (např. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib atd.) nebo inhibitory BCL2 (např. venetoklax nebo jiný vyšetřovaný BCL2)

3. Indikace pro léčbu, jak je definována jako některý z následujících:

   1. měřitelné lymfatické uzliny ≥ 1,5 cm v největším příčném průměru a/nebo hepatomegalie nebo splenomegalie)
   2. postižení kostní dřeně s ≥10% postižením CLL

Kohorta fáze II: Lymfom z plášťových buněk

1. Diagnostika lymfomu z plášťových buněk. 2. Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak bylo dříve definováno, a mít recidivující, refrakterní onemocnění, jak je definováno jako jedna z následujících:

1. Recidivující onemocnění po dvou liniích cytotoxické chemoterapie včetně podávání anti-CD20 protilátky.
2. Progresivní onemocnění po ≥ inhibitoru Bruton tyrozinkinázy (BTK) druhé linie.
3. Relaps po autologní transplantaci.
4. Relaps po alogenní transplantaci.
5. Relaps po anti-CD19 CAR-T buněčné terapii.

i. V této kohortě budou povoleni maximálně čtyři pacienti s anamnézou předchozí anti-CD19 CAR-T.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (VŠICHNI PACIENTI)

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, není způsobilý k účasti ve studii.

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) u ženy ve fertilním věku.
2. Potvrzený aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), infekce hepatitidou B nebo C.
3. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
4. Přítomnost nehematologické toxicity ≥3. stupně podle CTCAE verze 5.0 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
5. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Minimálně 14 dní nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (podle toho, co je kratší) vymytí před aferézou.
6. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování

7. Pacienti s aktivním postižením CNS malignitou na MRI nebo lumbální punkcí.

   A. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí za předpokladu, že léčba byla > 4 týdny před zařazením a remise dokumentovaná do 8 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk analýzou MRI mozku a CSF.

8. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou méně než 100 dnů po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.
9. Předchozí alogenní terapie CAR T-buňkami

10. Předchozí příjemci terapie autologními CAR-T buňkami zaměřenými buď na CD19 nebo CD20 jsou vyloučeni, pokud jsou <100 dní po předchozí léčbě CAR-T buňkami (nezahrnuje opětovné zapsání) nebo mají >5 % zbytkového cirkulujícího CAR-T podle měření průtokovou cytometrií s použitím detekčního činidla CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    A. Pacienti s předchozí léčbou CAR-T proti CD19 nebo CD20 musí podstoupit opakovanou biopsii po terapii CAR-T buňkami, která potvrdí minimálně 5% pozitivitu CD19 nebo CD20 imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií

11. Léčba anti-CD20 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk
12. Léčba anti-CD19 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk
13. Cytotoxická chemoterapie jiná než lymfodeplece během 14 dnů po infuzi CAR-T buněk
14. Cytotoxická chemoterapie během 14 dnů nebo léčba steroidy (jiná než substituční dávka steroidů) během 7 dnů před odběrem aferéz pro CAR-T buňky

15. Orální chemoterapeutická činidla nebo léčba řízená protilátkou do 7 dnů po aferéze

    A. Inhibitory BTK jsou povoleny do 1 dne před aferézou a mohou znovu začít do 1 dne před lymfodeplecí

16. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se rozvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně
17. U pacientů s transformovaným velkobuněčným lymfomem je přípustná současná aktivní malignita jiná než bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže (základní lymfom nízkého stupně, chronická lymfocytární leukémie/folikulární lymfom (FL)/lymfom marginální zóny (MZL)

ZVLÁŠTNÍ KRITÉRIA TÝKAJÍCÍ SE PLODNOSTI A ANTIKONCEPCE

Subjekty s reprodukčním potenciálem (ženy, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly sterilizačním postupem [hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie]) musí mít jako součást kritérií způsobilosti proveden negativní těhotenský test v séru nebo moči. Vzhledem k vysoce rizikové úrovni této studie musí všechny subjekty při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus stát se těhotná nebo k oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla.
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Hormonální antikoncepce Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (ženy, které jsou premenarche nebo byly postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily podvázání vejcovodů hysterektomií, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo muži, kteří mají dokumentovanou azoospermii) jsou způsobilé bez nutnosti použití antikoncepce