CAR-20/19-T-celler hos pasienter med residiverende refraktære B-celle-maligniteter

GENERELLE INKLUDERINGSKRITERIER FOR ALLE PASIENTER

1. Pasienter må være ≥18 år og ≤80 år med residiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom.
2. Absolutt klynge av differensiering 3 (CD3) teller ≥50 mm^3.
3. Magnetisk resonanstomografi (MRI) hjerne- og lumbalpunksjon med cerebrospinalvæske (CSF) analyse ved hjelp av cytologi og flowcytometri uten tegn på involvering av sentralnervesystemet (CNS) KUN hos pasienter med historie med CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for registrering.
4. Målbar sykdom må dokumenteres innen fire uker etter samtykketidspunktet definert som nodale lesjoner større enn 15 mm i den lange aksen eller ekstranodale lesjoner >10 mm i lang og kort akse ELLER benmargspåvirkning som er biopsi bevist for B-celle NHL ( se egne kriterier for CLL).
5. Karnofsky ytelsesscore ≥70.
6. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <5 x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <5 x ULN, eller anses som ikke klinisk signifikante i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller føltes på grunn av underliggende sykdom.
7. ANC≥1000 uten G-CSF innen 72 timer eller pegylert G-CSF innen 14 dager.
8. Blodplater ≥50 000 uten transfusjon innen 72 timer.

9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance >60 ml/min OG serum Cr≤1,5 mg/dL.

   1. Ingen IV-hydrering innen 24 timer etter kvalifisering.
   2. Ingen dialyseavhengig nyresvikt innen tre måneder etter planlagt CAR-infusjon.
10. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
11. Godta å praktisere prevensjon under studiet.
12. Tilstrekkelig hjertefunksjon som indikert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering I eller II OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)) og adekvat lungefunksjon som indikert av romluft oksygenmetning på ≥92 %.
13. Forventet overlevelse >12 uker.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart.
15. Oppfylle kriterier angående fertilitet og prevensjon.
16. Ingen kontraindikasjon mot sentrallinjeadkomst.
17. Pasienten har vist samsvar med andre terapier.

Fase 1: 3+3 KOHORT VALBARHETSKRITERIER

1. Diagnose av B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginalsone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), mantelcellelymfom og DLBCL med assosierte undertyper (aggressivt B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom, T-celle/histocytter rik B-celle lymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus-positivt (EBV+) diffust stort B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone, og Richters transformasjon).

2. Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom som definert og oppfylle ett av følgende kriterier.

   1. Må ha mottatt Rituximab eller en annen klynge av differensiering 20 (CD20) antistoff og minst to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom og være ikke kvalifisert til å motta autolog transplantasjon.
   2. Tilbakefall etter autolog transplantasjon
   3. Tilbakefall etter allogen transplantasjon
   4. Pasienter som ikke tidligere er behandlet med CAR-T-celleterapi

FASE 1b og 2 KOHORT VALBARHETSKRITERIER

ARM A: Seks til ni pasientutvidelse med 8-dagers produksjon (fase 1b)

1. Diagnose av B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginal sone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med tilhørende subtyper (aggressivt B-celle lymfom, T-celle/histocytt rikt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom , EBV+ diffust storcellet B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone, og Richters transformasjon).

2. Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom som definert og oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Må ha mottatt Rituximab eller en annen klynge av differensiering 20 (CD20) antistoff og minst to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom og være ikke kvalifisert til å motta autolog transplantasjon.
   2. Tilbakefall etter autolog transplantasjon.
   3. Tilbakefall etter allogen transplantasjon.
   4. Tilbakefall post-anti-cluster of differentiation 19 (CD19) CAR-T celleterapi.

   Jeg. Maksimalt to pasienter med tidligere CAR-T vil tillates i denne kohorten.

   ARM B: Seks til ni pasientutvidelse med 12-dagers produksjon (fase 1b)

1. Diagnose av B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginalsone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med assosierte undertyper (aggressivt B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom, T-celle/histocytt rik B- celle lymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom, EBV+ diffust storcellet B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone, og Richters transformasjon).

2. Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom som definert og oppfylle ett av følgende kriterier:

1. Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD20-antistoff og minst to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom og være ikke kvalifisert for autolog transplantasjon.
2. Tilbakefall etter autolog transplantasjon.
3. Tilbakefall etter allogen transplantasjon.
4. Tilbakefall post-anti-CD19 CAR-T celleterapi.

Jeg. Maksimalt to pasienter med tidligere CAR-T vil tillates i denne kohorten.

ARM C: 12 pasient kryokonservering 8/12 fleksibel produksjonsarm

1. Diagnose av B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginalsone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med tilhørende subtyper (aggressivt B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom, T-celle/histocytt rikt B-celle lymfom primært mediastinalt B-celle lymfom, EBV+ diffust stort B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone og Richters transformasjon).
2. Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom som definert og oppfylle ett av følgende kriterier a. Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD20-antistoff og minst to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom og være ikke kvalifisert for å motta autolog transplantasjon. Tilbakefall etter autolog transplantasjon c. Tilbakefall post-allogen transplantasjon d. Tilbakefall post-anti-CD19 CAR-T celleterapi i. Maksimalt 2 pasienter med tidligere CAR-T vil tillates i denne kohorten

ARM D: Fase 1 og Fase 1b: KLL

1. Diagnose av B-celle CLL eller liten lymfatisk leukemi (SLL)
2. Mislyktes/progredierte eller vært intolerant overfor to tidligere behandlingslinjer, hvorav den ene MÅ være enten en kovalent BTK-hemmer (f. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, etc.) eller BCL2-hemmere (f. venetoclax eller annen undersøkelses BCL2)

3. Indikasjon for behandling som definert som ett av følgende:

   1. målbare lymfeknuter ≥ 1,5 cm i største tverrdiameter og/eller hepatomegali eller splenomegali)
   2. benmargspåvirkning med ≥10 % CLL-involvering

Fase II-kohort: Mantelcellelymfom

1. Diagnose av mantelcellelymfom. 2. Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom som tidligere definert og ha residiverende, refraktær sykdom som definert som en av følgende:

1. Tilbakefallende sykdom etter to linjer med cytotoksisk kjemoterapi inkludert administrering av anti-CD20-antistoff.
2. Progressiv sykdom etter ≥ andre linje Bruton tyrosinkinase (BTK) hemmer.
3. Tilbakefall etter autolog transplantasjon.
4. Tilbakefall etter allogen transplantasjon.
5. Tilbakefall etter anti-CD19 CAR-T celleterapi.

Jeg. Maksimalt fire pasienter med tidligere anti-CD19 CAR-T i anamnesen vil tillates i denne kohorten.

UTSLUTTELSESKRITERIER (ALLE PASIENTER)

En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i studien.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinner i fertil alder.
2. Bekreftet aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-infeksjon.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen som krever steroidbehandling definert som >20 mg prednison eller tilsvarende daglig.
4. Tilstedeværelse av ≥grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5.0 fra enhver tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
5. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon. Minimum 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) utvasking før aferese.
6. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen

7. Pasienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon.

   en. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at behandlingen var >4 uker før innrullering og en remisjon dokumentert innen 8 uker etter planlagt CAR-T-celleinfusjon ved MR-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <100 dager etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
9. Tidligere allogen CAR T-celleterapi

10. Tidligere mottakere av autolog CAR-T-celleterapi rettet mot enten CD19 eller CD20 er ekskludert hvis de er <100 dager etter tidligere CAR-T-cellebehandling (inkluderer ikke re-registrering) eller har >5 % gjenværende sirkulerende CAR-T som målt ved flowcytometri ved bruk av et CD19 CAR-deteksjonsreagens (Miltenyi Biotec)

    en. Pasienter med tidligere CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 må ha gjentatt biopsi post-CAR-T-celleterapi som bekrefter minimum 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokjemi eller flowcytometri

11. Anti-CD20 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon
12. Anti-CD19 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon
13. Cytotoksisk kjemoterapi annet enn lymfodeplesjon innen 14 dager etter CAR-T-celleinfusjon
14. Cytotoksisk kjemoterapibehandling innen 14 dager eller steroidbehandling (annet enn erstatningsdosesteroider) innen 7 dager før aferesesamling for CAR-T-celler

15. Orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling innen 7 dager etter aferese

    en. BTK-hemmere er tillatt inntil 1 dag før aferese og kan starte på nytt til 1 dag før lymfodeplesjon

16. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad
17. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller plateepitelkarsinomer i huden (underliggende lavgradig lymfom kronisk lymfatisk leukemi/follikulær lymfom (FL)/marginalsone lymfom (MZL) er tillatt hos pasienter med transformert storcellet lymfom)

SPESIELLE KRITERIER VEDRØRENDE FRUKTILITET OG PREVENSJON

Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (kvinner som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral] ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført som en del av kvalifikasjonskriteriene På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller for å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

• Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel.
• Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel
• Intrauterin enhet (IUD)
• Hormonbasert prevensjon Personer som ikke har reproduksjonspotensial (kvinner som er premenarke eller har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad eller har gjennomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon