Komórki CAR-20/19-T u pacjentów z nawracającymi nowotworami opornymi na leczenie komórek B

OGÓLNE KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA WSZYSTKICH PACJENTÓW

1. Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat i ≤80 lat z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B.
2. Bezwzględne skupisko zróżnicowania 3 (CD3) liczy ≥50 mm^3.
3. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) nakłucia mózgu i lędźwiowego z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) za pomocą cytologii i cytometrii przepływowej bez dowodów na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) TYLKO u pacjentów z zajęciem OUN w wywiadzie lub klinicznym podejrzeniem w momencie włączenia.
4. Mierzalna choroba musi zostać udokumentowana w ciągu czterech tygodni od momentu wyrażenia zgody, zdefiniowana jako zmiany węzłowe większe niż 15 mm w osi długiej lub zmiany pozawęzłowe >10 mm w osi długiej i krótkiej LUB zajęcie szpiku kostnego potwierdzone biopsją NHL z komórek B ( patrz osobne kryteria dla PBL).
5. Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥70.
6. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <5 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy i fosfatazy alkalicznej <5 x GGN lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania klinicznego PI (np. Gilberta lub hiperbilirubinemia pośrednia) lub uważana za spowodowaną chorobą podstawową.
7. ANC≥1000 bez G-CSF w ciągu 72 godzin lub pegylowanego G-CSF w ciągu 14 dni.
8. Płytki krwi ≥50 000 bez transfuzji w ciągu 72 godzin.

9. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny >60 ml/min ORAZ Cr≤1,5 mg/dl w surowicy.

   1. Brak nawodnienia IV w ciągu 24 godzin od zakwalifikowania.
   2. Brak niewydolności nerek zależnej od dializy w ciągu trzech miesięcy od planowanej infuzji CAR.
10. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
11. Wyraź zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
12. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z klasyfikacją I lub II według New York Heart Association (NYHA) ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45% (na podstawie echokardiogramu serca (ECHO) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA)) oraz odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje powietrze w pomieszczeniu nasycenie tlenem ≥92%.
13. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
14. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w momencie włączenia do badania.
15. Spełniają kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji.
16. Brak przeciwwskazań do dostępu do linii centralnej.
17. Pacjent wykazał zgodność z innymi terapiami.

Faza 1: 3+3 KRYTERIA KWALIFIKACJI KOHORT

1. Rozpoznanie NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłowych, pozawęzłowych), chłoniaka z komórek płaszcza i DLBCL z powiązanymi podtypami (chłoniak agresywny z komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, bogaty w limfocyty T/histocyty) chłoniak z komórek B, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia, chłoniak rozlany z dużych komórek B z dodatnim wirusem Epsteina-Barra (EBV+), chłoniak transformowany, taki jak transformacja grudkowa lub strefa brzeżna, oraz transformacja Richtera).

2. Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę zgodnie z definicją i spełniać jedno z poniższych kryteriów.

   1. Muszą otrzymać rytuksymab lub inny klaster przeciwciał różnicujących 20 (CD20) i co najmniej dwa różne schematy chemioterapii odpowiednie dla ich choroby i nie kwalifikują się do otrzymania autologicznego przeszczepu.
   2. Nawrót po przeszczepie autologicznym
   3. Nawrót po przeszczepie allogenicznym
   4. Pacjenci nieleczeni wcześniej terapią komórkową CAR-T

KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DO FAZ 1b i 2 KOHORT

RAMIONA A: Ekspansja od sześciu do dziewięciu pacjentów z 8-dniową produkcją (faza 1b)

1. Rozpoznanie NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłów węzłowych, pozawęzłowych) i DLBCL z powiązanymi podtypami (agresywny chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek T/histocytów bogaty w komórki B, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia , chłoniak rozlany z dużych komórek B EBV+, chłoniak transformowany, taki jak przekształcona strefa pęcherzykowa lub brzeżna i transformacja Richtera).

2. Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę zgodnie z definicją i spełniać jedno z następujących kryteriów:

   1. Muszą otrzymać rytuksymab lub inny klaster przeciwciał różnicujących 20 (CD20) i co najmniej dwa różne schematy chemioterapii odpowiednie dla ich choroby i nie kwalifikują się do otrzymania autologicznego przeszczepu.
   2. Nawrót po przeszczepie autologicznym.
   3. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.
   4. Nawrót po terapii komórkami CAR-T przeciw klastrom różnicowania 19 (CD19).

   I. W tej kohorcie zostanie dopuszczonych maksymalnie dwóch pacjentów z wcześniejszym CAR-T.

   RAMIĘ B: Ekspansja od sześciu do dziewięciu pacjentów z 12-dniową produkcją (faza 1b)

1. Rozpoznanie NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłowego, pozawęzłowego) i DLBCL z powiązanymi podtypami (agresywny chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, chłoniak B-komórkowy bogaty w histocyty) chłoniak z komórek, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia, chłoniak rozlany z dużych komórek B EBV+, chłoniak transformowany, taki jak transformacja grudkowa lub strefa brzeżna i transformacja Richtera).

2. Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę zgodnie z definicją i spełniać jedno z następujących kryteriów:

1. Muszą otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD20 i co najmniej dwa różne schematy chemioterapii odpowiednie dla ich choroby i nie kwalifikują się do otrzymania autologicznego przeszczepu.
2. Nawrót po przeszczepie autologicznym.
3. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.
4. Nawrót po terapii komórkami CAR-T anty-CD19.

I. W tej kohorcie zostanie dopuszczonych maksymalnie dwóch pacjentów z wcześniejszym CAR-T.

RAMIĘ C: kriokonserwacja 12 pacjentów 8/12 elastyczne ramię produkcyjne

1. Rozpoznanie NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłów węzłowych, pozawęzłowych) i DLBCL z towarzyszącymi podtypami (agresywny chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, chłoniak z komórek T/bogaty w histocyty) pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia, chłoniak rozlany z dużych komórek B EBV+, chłoniak transformowany, taki jak transformacja grudkowa lub strefa brzeżna, oraz transformacja Richtera).
2. Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę zgodnie z definicją i spełniać jedno z następujących kryteriów a. Musi otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD20 i co najmniej dwa różne schematy chemioterapii odpowiednie dla ich choroby i nie kwalifikować się do otrzymania autologicznego przeszczepu b. Nawrót po przeszczepie autologicznym c. Nawrót po przeszczepie allogenicznym d. Nawrót po terapii komórkami CAR-T anty-CD19 i. W tej kohorcie zostanie dopuszczonych maksymalnie 2 pacjentów z wcześniejszym CAR-T

RAMIĘ D: Faza 1 i Faza 1b: PBL

1. Rozpoznanie CLL B-komórkowej lub małej białaczki limfocytowej (SLL)
2. Niepowodzenie/postęp lub brak tolerancji na dwie wcześniejsze linie terapii, z których jedna MUSI być kowalencyjnym inhibitorem BTK (np. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib itp.) lub inhibitory BCL2 (np. wenetoklaks lub inny badany BCL2)

3. Wskazanie do leczenia określone jako którekolwiek z poniższych:

   1. mierzalne węzły chłonne ≥ 1,5 cm w największym przekroju poprzecznym i/lub powiększenie wątroby lub splenomegalii)
   2. zajęcie szpiku kostnego z ≥10% zajęciem PBL

Kohorta fazy II: chłoniak z komórek płaszcza

1. Rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza. 2. Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę, jak zdefiniowano wcześniej, oraz nawrotową, oporną na leczenie chorobę, jak zdefiniowano jako jedno z poniższych:

1. Nawrót choroby po dwóch liniach chemioterapii cytotoksycznej z podaniem przeciwciała anty-CD20.
2. Postępująca choroba po ≥ drugiej linii inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
3. Nawrót po przeszczepie autologicznym.
4. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.
5. Nawrót po terapii komórkami CAR-T anty-CD19.

I. Do tej kohorty zostanie dopuszczonych maksymalnie czterech pacjentów z wcześniejszą anty-CD19 CAR-T w wywiadzie.

KRYTERIA WYKLUCZENIA (WSZYSCY PACJENCI)

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.

1. Dodatnia beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) u kobiet w wieku rozrodczym.
2. Potwierdzony aktywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
3. Historia istotnej choroby autoimmunologicznej LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne wymagające leczenia sterydami, zdefiniowane jako >20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę.
4. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
5. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji. Minimum 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) wypłukiwania przed aferezą.
6. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej

7. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór złośliwy w badaniu MRI lub nakłuciu lędźwiowym.

   A. Pacjenci z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie nastąpiło > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a remisja została udokumentowana w ciągu 8 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T za pomocą MRI mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego.

8. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <100 dni po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.
9. Wcześniejsza terapia allogenicznymi CAR T-komórkami

10. Wcześniejsi biorcy autologicznej terapii komórkami CAR-T ukierunkowanej na CD19 lub CD20 są wykluczeni, jeśli są <100 dni po wcześniejszym leczeniu komórkami CAR-T (nie obejmuje ponownej rejestracji) lub mają > 5% resztkowego krążącego CAR-T zgodnie z pomiarem metodą cytometrii przepływowej z użyciem odczynnika wykrywającego CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    A. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem CAR-T przeciwko CD19 lub CD20 muszą mieć powtórzoną biopsję po leczeniu komórkami CAR-T, potwierdzającą co najmniej 5% dodatniego wyniku CD19 lub CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej

11. Leczenie przeciwciałem anty-CD20 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek
12. Leczenie przeciwciałem anty-CD19 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek
13. Chemioterapia cytotoksyczna inna niż limfodeplecja w ciągu 14 dni od wlewu komórek CAR-T
14. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni lub leczenie sterydami (innymi niż steroidy w dawce zastępczej) w ciągu 7 dni przed pobraniem komórek CAR-T do aferezy

15. Doustne środki chemioterapeutyczne lub leczenie ukierunkowane na przeciwciała w ciągu 7 dni od aferezy

    A. Inhibitory BTK są dozwolone do 1 dnia przed aferezą i można je wznowić do 1 dnia przed limfodeplecją

16. Pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia
17. Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy inny niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (chłoniak o niskim stopniu złośliwości przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak grudkowy (FL)/chłoniak strefy brzeżnej (MZL) jest dopuszczalny u pacjentów z transformowanym chłoniakiem wielkokomórkowym)

SPECJALNE KRYTERIA DOTYCZĄCE PŁODNOŚCI I ANTYKONCEPCJI

Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, u których wystąpiła pierwsza miesiączka lub które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub obustronnej wycięcie jajników]) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jako część kryteriów kwalifikacyjnych. ciąży lub w celu zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

Dopuszczalna kontrola urodzeń obejmuje połączenie dwóch z następujących metod:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Antykoncepcja hormonalna Osoby, które nie są zdolne do reprodukcji (kobiety przed pierwszą miesiączką lub po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub po histerektomii, podwiązaniu jajowodów, salpingektomii i (lub) obustronnym wycięciu jajników lub mężczyźni z udokumentowaną azoospermią) są kwalifikuje się bez wymogu stosowania antykoncepcji