CAR-20/19-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierenden refraktären B-Zell-Malignomen

ALLGEMEINE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR ALLE PATIENTEN

1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom müssen ≥ 18 Jahre und ≤ 80 Jahre alt sein.
2. Absolute Cluster of Differentiation 3 (CD3) Anzahl ≥50 mm^3.
3. Gehirn- und Lumbalpunktion mit Magnetresonanztomographie (MRT) und Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) durch Zytologie und Durchflusszytometrie ohne Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) NUR bei Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte oder klinischem Verdacht zum Zeitpunkt der Aufnahme.
4. Eine messbare Erkrankung muss innerhalb von vier Wochen nach dem Zeitpunkt der Einwilligung dokumentiert werden, definiert als nodale Läsionen von mehr als 15 mm in der langen Achse oder extranodale Läsionen von > 10 mm in der langen und kurzen Achse ODER Knochenmarkbeteiligung, die durch Biopsie für B-Zell-NHL nachgewiesen wurde ( siehe separate Kriterien für CLL).
5. Karnofsky-Leistungsbewertung ≥70.
6. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serum-Bilirubin und alkalische Phosphatase < 5 x ULN oder als nicht klinisch signifikant nach Ermessen der klinischen PIs angesehen (z. Gilbert-Krankheit oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder als Folge einer Grunderkrankung empfunden werden.
7. ANC≥1000 ohne G-CSF innerhalb von 72 Stunden oder pegyliertem G-CSF innerhalb von 14 Tagen.
8. Thrombozyten ≥50.000 ohne Transfusion innerhalb von 72 Stunden.

9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 60 ml/min UND Serum-Cr ≤ 1,5 mg/dL.

   1. Keine IV-Hydratation innerhalb von 24 Stunden nach Berechtigung.
   2. Kein dialyseabhängiges Nierenversagen innerhalb von drei Monaten nach geplanter CAR-Infusion.
10. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
11. Stimmen Sie zu, während der Studie Geburtenkontrolle zu praktizieren.
12. Ausreichende Herzfunktion gemäß New York Heart Association (NYHA) Klassifizierung I oder II UND linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥45 % (durch Herzechokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)) und ausreichende Lungenfunktion gemäß Raumluft Sauerstoffsättigung von ≥92%.
13. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
14. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Studieneintritt.
15. Erfüllen Sie die Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung.
16. Keine Kontraindikation für den Zugriff auf die zentrale Leitung.
17. Der Patient hat die Compliance mit anderen Therapien nachgewiesen.

Phase 1: 3+3 KOHORTEN ZULASSUNGSKRITERIEN

1. Diagnose von B-Zell-NHL einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, nodal, extranodal), Mantelzell-Lymphom und DLBCL mit assoziierten Subtypen (aggressives B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom, T-Zell-/histozytenreich B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Epstein-Barr-Virus-positives (EBV+) diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformierte Follikel- oder Marginalzone und Richter-Transformation).

2. Die Patienten müssen eine aktive, messbare Erkrankung wie definiert haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen.

   1. Muss Rituximab oder einen anderen Cluster von Differentiation 20 (CD20) -Antikörper und mindestens zwei verschiedene Chemotherapieschemata erhalten haben, die für ihre Krankheit geeignet sind, und nicht für eine autologe Transplantation geeignet sein.
   2. Rückfall nach autologer Transplantation
   3. Rückfall nach allogener Transplantation
   4. Patienten, die zuvor nicht mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden

PHASE 1b und 2 KOHORTEN ZULASSUNGSKRITERIEN

ARM A: Erweiterung auf sechs bis neun Patienten mit 8-tägiger Herstellung (Phase 1b)

1. Diagnose von B-Zell-NHL einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, nodal, extranodal) und DLBCL mit assoziierten Subtypen (aggressives B-Zell-Lymphom, T-Zell-/histozytenreiches B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom). , EBV+ diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformierte Follikel- oder Marginalzone und Richter-Transformation).

2. Die Patienten müssen eine aktive, messbare Krankheit wie definiert haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Muss Rituximab oder einen anderen Cluster von Differentiation 20 (CD20) -Antikörper und mindestens zwei verschiedene Chemotherapieschemata erhalten haben, die für ihre Krankheit geeignet sind, und nicht für eine autologe Transplantation geeignet sein.
   2. Rückfall nach autologer Transplantation.
   3. Rückfall nach allogener Transplantation.
   4. Rückfall nach Anti-Differenzierungs-Cluster 19 (CD19) CAR-T-Zelltherapie.

   ich. In dieser Kohorte werden maximal zwei Patienten mit vorheriger CAR-T zugelassen.

   ARM B: Erweiterung auf sechs bis neun Patienten mit 12-tägiger Herstellung (Phase 1b)

1. Diagnose von B-Zell-NHL einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, nodal, extranodal) und DLBCL mit assoziierten Subtypen (aggressives B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom, T-Zell-/histozytenreiches B- Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, EBV+ diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformierte Follikel- oder Marginalzone und Richter-Transformation).

2. Die Patienten müssen eine aktive, messbare Krankheit wie definiert haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Muss Rituximab oder einen anderen CD20-Antikörper und mindestens zwei verschiedene Chemotherapieschemata erhalten haben, die für ihre Krankheit geeignet sind, und nicht für eine autologe Transplantation geeignet sein.
2. Rückfall nach autologer Transplantation.
3. Rückfall nach allogener Transplantation.
4. Rückfall nach Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie.

ich. In dieser Kohorte werden maximal zwei Patienten mit vorheriger CAR-T zugelassen.

ARM C: Kryokonservierung für 12 Patienten 8/12 flexibler Fertigungsarm

1. Diagnose von B-Zell-NHL einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, nodal, extranodal) und DLBCL mit assoziierten Subtypen (aggressives B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom, T-Zell-/histozytenreiches B-Zell-Lymphom). , primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, EBV+ diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom, wie z. B. transformierte follikuläre oder marginale Zone, und Richter-Transformation).
2. Die Patienten müssen eine aktive, messbare Erkrankung wie definiert haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen a. Muss Rituximab oder einen anderen CD20-Antikörper und mindestens zwei verschiedene Chemotherapieschemata erhalten haben, die für seine Krankheit geeignet sind, und darf nicht für eine autologe Transplantation in Frage kommen. b. Rückfall nach autologer Transplantation c. Rückfall nach allogener Transplantation d. Rückfall nach Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie i. In dieser Kohorte werden maximal 2 Patienten mit vorheriger CAR-T zugelassen

ARM D: Phase 1 und Phase 1b: CLL

1. Diagnose von B-Zell-CLL oder kleiner lymphatischer Leukämie (SLL)
2. Versagen/Progression oder Intoleranz gegenüber zwei früheren Therapielinien, von denen eine entweder ein kovalenter BTK-Inhibitor sein MUSS (z. Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanabrutinib usw.) oder BCL2-Inhibitoren (z. Venetoclax oder andere Prüf-BCL2)

3. Indikation für eine Behandlung wie definiert als eine der folgenden:

   1. messbare Lymphknoten ≥ 1,5 cm im größten Querdurchmesser und/oder Hepatomegalie oder Splenomegalie)
   2. Knochenmarkbeteiligung mit ≥10 % CLL-Beteiligung

Phase-II-Kohorte: Mantelzell-Lymphom

1. Diagnose des Mantelzell-Lymphoms. 2. Die Patienten müssen eine aktive, messbare Erkrankung haben, wie zuvor definiert, und eine rezidivierende, refraktäre Erkrankung, wie definiert als eine der folgenden:

1. Rückfall der Erkrankung nach zwei Linien zytotoxischer Chemotherapie, einschließlich Verabreichung von Anti-CD20-Antikörpern.
2. Progressive Erkrankung nach ≥ Zweitlinien-Hemmer der Bruton-Tyrosinkinase (BTK).
3. Rückfall nach autologer Transplantation.
4. Rückfall nach allogener Transplantation.
5. Rückfall nach Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie.

ich. In dieser Kohorte werden maximal vier Patienten mit einer Vorgeschichte von Anti-CD19-CAR-T zugelassen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (ALLE PATIENTEN)

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

1. Positives Beta-humanes Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Bestätigtes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Infektion.
3. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER eines aktiven, unkontrollierten Autoimmunphänomens, das eine Steroidtherapie erfordert, definiert als > 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
4. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0 aus einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird angenommen, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
5. Gleichzeitige Anwendung von Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Institution. Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) Auswaschung vor der Apherese.
6. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen

7. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität im MRT oder durch Lumbalpunktion.

   A. Patienten mit vorheriger ZNS-Erkrankung, die wirksam behandelt wurden, sind förderfähig, sofern die Behandlung > 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte und eine Remission innerhalb von 8 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zellinfusion durch MRT-Gehirn- und CSF-Analyse dokumentiert wurde.

8. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) sind ausgeschlossen, wenn sie weniger als 100 Tage nach der Transplantation zurückliegen, Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeden Grades aufweisen oder derzeit eine Immunsuppression erhalten.
9. Vorherige allogene CAR-T-Zelltherapie

10. Frühere Empfänger einer autologen CAR-T-Zelltherapie, die entweder gegen CD19 oder CD20 gerichtet ist, werden ausgeschlossen, wenn sie <100 Tage nach der vorherigen CAR-T-Zellbehandlung sind (beinhaltet keine erneute Aufnahme) oder >5 % verbleibendes zirkulierendes CAR-T haben, gemessen durch Durchflusszytometrie unter Verwendung eines CD19-CAR-Nachweisreagenz (Miltenyi Biotec)

    A. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T-Behandlung gegen CD19 oder CD20 muss nach der CAR-T-Zelltherapie eine wiederholte Biopsie durchgeführt werden, die eine CD19- oder CD20-Positivität von mindestens 5 % durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bestätigt

11. Anti-CD20-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion
12. Anti-CD19-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion
13. Andere zytotoxische Chemotherapie als Lymphdepletion innerhalb von 14 Tagen nach CAR-T-Zellinfusion
14. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder Behandlung mit Steroiden (außer Steroiden in Ersatzdosis) innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese-Entnahme für CAR-T-Zellen

15. Orale Chemotherapeutika oder Antikörper-gerichtete Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der Apherese

    A. BTK-Inhibitoren sind bis 1 Tag vor der Apherese erlaubt und können bis 1 Tag vor der Lymphodepletion wieder aufgenommen werden

16. Patienten nach einer soliden Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln
17. Gleichzeitige aktive Malignität außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut (unterliegendes niedriggradiges Lymphom, chronische lymphatische Leukämie/follikuläres Lymphom (FL)/Marginalzonen-Lymphom (MZL) ist bei Patienten mit transformiertem großzelligem Lymphom zulässig)

BESONDERE KRITERIEN FÜR FRUCHTBARKEIT UND VERHÜTUNG

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Frauen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren, d. h. die innerhalb der vorangegangenen 24 Monate Menstruation hatten oder sich keiner Sterilisation unterzogen haben [Hysterektomie oder bilateral Oophorektomie]) muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest als Teil der Eignungskriterien durchgeführt werden. Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, zu werden Schwangerschaft oder Schwangerschaft, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige und doppelte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid.
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
• Intrauterinpessar (IUP)
• Hormonbasierte Kontrazeption Personen, die kein reproduktives Potenzial haben (Frauen, die sich vor der Menarche befinden oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie einer Tubenligatur, einer Salpingektomie und/oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) sind berechtigt, ohne dass eine Verhütung erforderlich ist