CAR-20/19-T celler hos patienter med recidiverende refraktære B-celle maligniteter

GENERELLE INKLUSIONSKRITERIER FOR ALLE PATIENTER

1. Patienter skal være i alderen ≥18 år og ≤80 år med recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom.
2. Absolut klynge af differentiering 3 (CD3) tæller ≥50 mm^3.
3. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hjerne- og lumbalpunktur med cerebrospinalvæske (CSF) analyse ved hjælp af cytologi og flowcytometri uden tegn på involvering af centralnervesystemet (CNS) KUN hos patienter med tidligere CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for indskrivningen.
4. Målbar sygdom skal dokumenteres inden for fire uger efter samtykketidspunktet defineret som nodale læsioner større end 15 mm i den lange akse eller ekstranodale læsioner >10 mm i lang og kort akse ELLER knoglemarvsinvolvering, der er biopsi bevist for B-celle NHL ( se separate kriterier for CLL).
5. Karnofsky præstationsscore ≥70.
6. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <5 x øvre normalgrænse (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <5 x ULN, eller anses for ikke at være klinisk signifikant i henhold til den kliniske PI'ers skøn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller menes at skyldes underliggende sygdom.
7. ANC≥1000 uden G-CSF inden for 72 timer eller pegyleret G-CSF inden for 14 dage.
8. Blodplader≥50.000 uden transfusion inden for 72 timer.

9. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance >60 ml/min OG serum Cr≤1,5 mg/dL.

   1. Ingen IV hydrering inden for 24 timer efter berettigelse.
   2. Ingen dialyseafhængig nyresvigt inden for tre måneder efter planlagt CAR-infusion.
10. Kan give skriftligt informeret samtykke.
11. Accepter at praktisere prævention under studiet.
12. Tilstrækkelig hjertefunktion som angivet af New York Heart Association (NYHA) klassifikation I eller II OG venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)) og tilstrækkelig lungefunktion som angivet af rumluft iltmætning på ≥92%.
13. Forventet overlevelse >12 uger.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved studiestart.
15. Opfyld kriterier vedrørende fertilitet og prævention.
16. Ingen kontraindikation til centrallinjeadgang.
17. Patienten har vist overensstemmelse med andre behandlinger.

Fase 1: 3+3 KOHORT ELEGIBILITETSKRITERIER

1. Diagnose af B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), kappecellelymfom og DLBCL med tilhørende undertyper (aggressiv B-celle lymfom, høj grad af B-celle lymfom, T-celle/histocytter rig B-celle lymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus-positivt (EBV+) diffust stort B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).

2. Patienter skal have aktiv, målbar sygdom som defineret og opfylde et af følgende kriterier.

   1. Skal have modtaget Rituximab eller en anden klynge af differentiering 20 (CD20) antistof og mindst to forskellige kemoterapiregimer, der er passende for deres sygdom, og være ude af stand til at modtage autolog transplantation.
   2. Tilbagefald efter autolog transplantation
   3. Relaps post-allogen transplantation
   4. Patienter, der ikke tidligere er behandlet med CAR-T-celleterapi

FASE 1b og 2 KOHORT-BESTEMMELSESKRITERIER

ARM A: Seks til ni patientudvidelse med 8-dages fremstilling (fase 1b)

1. Diagnose af B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med associerede undertyper (aggressiv B-celle lymfom, T-celle/histocytter rig B-celle lymfom, primær mediastinal B-celle lymfom EBV+ diffust storcellet B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).

2. Patienter skal have aktiv, målbar sygdom som defineret og opfylde et af følgende kriterier:

   1. Skal have modtaget Rituximab eller en anden klynge af differentiering 20 (CD20) antistof og mindst to forskellige kemoterapiregimer, der er passende for deres sygdom, og være ude af stand til at modtage autolog transplantation.
   2. Tilbagefald efter autolog transplantation.
   3. Relaps post-allogen transplantation.
   4. Relaps post-anti-cluster of differentiation 19 (CD19) CAR-T celleterapi.

   jeg. Der vil højst være tilladt to patienter med tidligere CAR-T i denne kohorte.

   ARM B: Seks til ni patientudvidelse med 12-dages fremstilling (fase 1b)

1. Diagnose af B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med associerede undertyper (aggressivt B-celle lymfom, højgradigt B-celle lymfom, T-celle/histocytter rig B- cellelymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom, EBV+ diffust storcellet B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).

2. Patienter skal have aktiv, målbar sygdom som defineret og opfylde et af følgende kriterier:

1. Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD20-antistof og mindst to forskellige kemoterapiregimer, der passer til deres sygdom, og være ude af stand til at modtage autolog transplantation.
2. Tilbagefald efter autolog transplantation.
3. Relaps post-allogen transplantation.
4. Tilbagefaldende post-anti-CD19 CAR-T celleterapi.

jeg. Der vil højst være tilladt to patienter med tidligere CAR-T i denne kohorte.

ARM C: 12 patienter kryokonservering 8/12 fleksibel fremstillingsarm

1. Diagnose af B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal) og DLBCL med associerede undertyper (aggressiv B-celle lymfom, høj grad B-celle lymfom, T-celle/histocyt rigt B-celle lymfom primært mediastinalt B-celle lymfom, EBV+ diffust storcellet B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).
2. Patienter skal have aktiv, målbar sygdom som defineret og opfylde et af følgende kriterier: a. Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD20-antistof og mindst to forskellige kemoterapiregimer, der er passende for deres sygdom og være ude af stand til at modtage autolog transplantation. Tilbagefald efter autolog transplantation c. Relaps post-allogen transplantation d. Relaps post-anti-CD19 CAR-T celleterapi i. Der vil højst være tilladt 2 patienter med tidligere CAR-T i denne kohorte

ARM D: Fase 1 og Fase 1b: CLL

1. Diagnose af B-celle CLL eller lille lymfatisk leukæmi (SLL)
2. Mislykkedes/skridt frem eller været intolerant over for to tidligere behandlingslinjer, hvoraf den ene SKAL være enten en kovalent BTK-hæmmer (f.eks. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib osv.) eller BCL2-hæmmere (f.eks. venetoclax eller anden undersøgelses BCL2)

3. Indikation for behandling som defineret som en af ​​følgende:

   1. målbare lymfeknuder ≥ 1,5 cm i den største tværgående diameter og/eller hepatomegali eller splenomegali)
   2. knoglemarvsinvolvering med ≥10 % CLL involvering

Fase II kohorte: Mantelcellelymfom

1. Diagnose af mantelcellelymfom. 2. Patienter skal have aktiv, målbar sygdom som tidligere defineret og have recidiverende, refraktær sygdom som defineret som en af ​​følgende:

1. Tilbagefaldende sygdom efter to linjer med cytotoksisk kemoterapi inklusive administration af anti-CD20-antistof.
2. Progressiv sygdom efter ≥ anden linje Bruton tyrosinkinase (BTK) hæmmer.
3. Tilbagefald efter autolog transplantation.
4. Relaps post-allogen transplantation.
5. Tilbagefald efter anti-CD19 CAR-T-celleterapi.

jeg. Højst fire patienter med tidligere anti-CD19 CAR-T i anamnesen vil være tilladt i denne kohorte.

EXKLUSIONSKRITERIER (ALLE PATIENTER)

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen.

1. Positivt beta-humant choriongonadotropin (HCG) hos kvinder i den fødedygtige alder.
2. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller C infektion.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen, der kræver steroidbehandling defineret som >20 mg prednison eller tilsvarende dagligt.
4. Tilstedeværelse af ≥grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet i henhold til CTCAE version 5.0 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
5. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på enhver institution. Minimum 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) udvaskning før aferese.
6. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol

7. Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunktur.

   en. Patienter med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at behandlingen var >4 uger før indskrivning og en remission dokumenteret inden for 8 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion ved MRI-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <100 dage efter transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.
9. Forudgående allogen CAR T-celleterapi

10. Tidligere modtagere af autolog CAR-T-celleterapi rettet mod enten CD19 eller CD20 er udelukket, hvis de er <100 dage efter forudgående CAR-T-cellebehandling (inkluderer ikke genindskrivning) eller har >5 % resterende cirkulerende CAR-T som målt ved flowcytometri ved hjælp af et CD19 CAR detektionsreagens (Miltenyi Biotec)

    en. Patienter med tidligere CAR-T-behandling mod CD19 eller CD20 skal have gentagen biopsi post-CAR-T-celleterapi, der bekræfter mindst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokemi eller flowcytometri

11. Anti-CD20 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion
12. Anti-CD19 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion
13. Cytotoksisk kemoterapi bortset fra lymfodepletion inden for 14 dage efter CAR-T-celleinfusion
14. Cytotoksisk kemoterapibehandling inden for 14 dage eller steroidbehandling (bortset fra erstatningsdosissteroider) inden for 7 dage før afereseindsamling for CAR-T-celler

15. Orale kemoterapeutiske midler eller antistofrettet behandling inden for 7 dage efter aferese

    en. BTK-hæmmere er tilladt indtil 1 dag før aferese og kan genstarte indtil 1 dag før lymfodepletion

16. Patienter efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet
17. Samtidig aktiv malignitet bortset fra basal- eller pladecellekarcinomer i huden (underliggende lavgradigt lymfom kronisk lymfatisk leukæmi/follikulært lymfom (FL)/marginal zone lymfom (MZL) er tilladt hos patienter med transformeret storcellet lymfom)

SÆRLIGE KRITERIER VEDRØRENDE FRUGTILITET OG PRÆCEPTION

Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (kvinder, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateralt] oophorektomi]) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført som en del af berettigelseskriterierne På grund af højrisikoniveauet for denne undersøgelse skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller til imprægnering, sæddonation, in vitro-befrugtning). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

Acceptabel prævention omfatter en kombination af to af følgende metoder:

• Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel.
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
• Intrauterin enhed (IUD)
• Hormonbaseret prævention Personer, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der er præmenarche eller har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi) er berettiget uden at kræve brug af prævention