CAR-20/19-T-celler hos patienter med återfallande refraktära B-cellsmaligniteter

ALLMÄNNA INKLUSIONSKRITERIER FÖR ALLA PATIENTER

1. Patienter måste vara ≥18 år och ≤80 år med recidiverande eller refraktär B-cell non-Hodgkin lymfom.
2. Absolut kluster av differentiering 3 (CD3) antal ≥50 mm^3.
3. Magnetisk resonanstomografi (MRT) hjärn- och lumbalpunktion med cerebrospinalvätska (CSF) analys genom cytologi och flödescytometri utan tecken på involvering av centrala nervsystemet (CNS) ENDAST hos patienter med anamnes på CNS-engagemang eller klinisk misstanke vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Mätbar sjukdom måste dokumenteras inom fyra veckor från tidpunkten för samtycke definierad som nodala lesioner större än 15 mm i den långa axeln eller extranodala lesioner >10 mm i långa och korta axlar ELLER benmärgsinblandning som är biopsi bevisad för B-cell NHL ( se separata kriterier för CLL).
5. Karnofsky prestationspoäng ≥70.
6. Adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <5 x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin och alkaliskt fosfatas <5 x ULN, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller upplevs bero på underliggande sjukdom.
7. ANC≥1000 utan G-CSF inom 72 timmar eller pegylerad G-CSF inom 14 dagar.
8. Trombocyter ≥50 000 utan transfusion inom 72 timmar.

9. Adekvat njurfunktion, definierad som kreatininclearance >60 ml/min OCH serum Cr≤1,5 mg/dL.

   1. Ingen IV-hydrering inom 24 timmar efter berättigande.
   2. Ingen dialysberoende njursvikt inom tre månader efter planerad CAR-infusion.
10. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
11. Gå med på att utöva preventivmedel under studien.
12. Tillräcklig hjärtfunktion enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering I eller II OCH vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥45 % (genom hjärtekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)) och adekvat lungfunktion som indikeras av rumsluft syremättnad på ≥92%.
13. Förväntad överlevnad >12 veckor.
14. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studiestart.
15. Uppfyll kriterier gällande fertilitet och preventivmedel.
16. Ingen kontraindikation för tillträde till centrallinjen.
17. Patienten har visat överensstämmelse med andra behandlingar.

Fas 1: 3+3 KOHORT VALBARHETSKRITERIER

1. Diagnos av B-cells-NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (mjält, nodal, extranodal), mantelcellslymfom och DLBCL med tillhörande subtyper (aggressivt B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom, T-cell/histocyter rikt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Epstein-Barr-viruspositivt (EBV+) diffust stort B-cellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).

2. Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom enligt definitionen och uppfylla något av följande kriterier.

   1. Måste ha fått Rituximab eller ett annat kluster av differentieringsantikroppar 20 (CD20) och minst två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och vara olämpliga för autolog transplantation.
   2. Återfall efter autolog transplantation
   3. Återfall efter allogen transplantation
   4. Patienter som inte tidigare behandlats med CAR-T-cellterapi

FAS 1b och 2 KOHORT VALBARHETSKRITERIER

ARM A: Sex till nio patientexpansion med 8-dagars tillverkning (fas 1b)

1. Diagnos av B-cells NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (mjält, nodal, extranodal) och DLBCL med associerade subtyper (aggressivt B-cellslymfom, T-cell/histocytrikt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom EBV+ diffust storcellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).

2. Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom enligt definitionen och uppfylla något av följande kriterier:

   1. Måste ha fått Rituximab eller ett annat kluster av differentieringsantikroppar 20 (CD20) och minst två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och vara olämpliga för autolog transplantation.
   2. Återfall efter autolog transplantation.
   3. Återfall efter allogen transplantation.
   4. Återfall efter anti-kluster av differentiering 19 (CD19) CAR-T-cellterapi.

   i. Högst två patienter med tidigare CAR-T kommer att tillåtas i denna kohort.

   ARM B: Sex till nio patientexpansion med 12 dagars tillverkning (fas 1b)

1. Diagnos av B-cells NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (mjält, nodal, extranodal) och DLBCL med associerade subtyper (aggressivt B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom, T-cell/histocyter rikt B- celllymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, EBV+ diffust storcelligt B-cellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).

2. Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom enligt definitionen och uppfylla ett av följande kriterier:

1. Måste ha fått Rituximab eller annan CD20-antikropp och minst två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och inte vara berättigade till autolog transplantation.
2. Återfall efter autolog transplantation.
3. Återfall efter allogen transplantation.
4. Återfall post-anti-CD19 CAR-T cellterapi.

i. Högst två patienter med tidigare CAR-T kommer att tillåtas i denna kohort.

ARM C: 12 patienter kryokonservering 8/12 flexibel tillverkningsarm

1. Diagnos av B-cells-NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonlymfom (mjält, nodal, extranodal) och DLBCL med associerade subtyper (aggressivt B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom, T-cell/histocytrikt B-cellslymfom primär mediastinalt B-cellslymfom, EBV+ diffust storcelligt B-cellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).
2. Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom enligt definitionen och uppfylla ett av följande kriterier: a. Måste ha fått Rituximab eller annan CD20-antikropp och minst två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och inte vara berättigade till autolog transplantation. Återfall efter autolog transplantation c. Återfall efter allogen transplantation d. Återfall post-anti-CD19 CAR-T cellterapi i. Högst 2 patienter med tidigare CAR-T kommer att tillåtas i denna kohort

ARM D: Fas 1 och Fas Ib: CLL

1. Diagnos av B-cells CLL eller liten lymfatisk leukemi (SLL)
2. Misslyckades/progresserade eller varit intolerant mot två tidigare behandlingslinjer, varav en MÅSTE vara antingen en kovalent BTK-hämmare (t.ex. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, etc) eller BCL2-hämmare (t.ex. venetoclax eller annan undersöknings BCL2)

3. Indikation för behandling definierad som något av följande:

   1. mätbara lymfkörtlar ≥ 1,5 cm i största tvärgående diameter och/eller hepatomegali eller splenomegali)
   2. benmärgspåverkan med ≥10 % CLL-inblandning

Fas II-kohort: Mantelcellslymfom

1. Diagnos av mantelcellslymfom. 2. Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom enligt tidigare definition och ha återfallande, refraktär sjukdom enligt definition som en av följande:

1. Återfall av sjukdom efter två rader av cytotoxisk kemoterapi inklusive administrering av anti-CD20-antikropp.
2. Progressiv sjukdom efter ≥andra linjen Bruton tyrosinkinashämmare (BTK).
3. Återfall efter autolog transplantation.
4. Återfall efter allogen transplantation.
5. Återfall efter anti-CD19 CAR-T cellterapi.

i. Högst fyra patienter med tidigare anti-CD19 CAR-T i anamnesen kommer att tillåtas i denna kohort.

EXKLUSIONSKRITERIER (ALLA PATIENTER)

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigad att delta i studien.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinnor i fertil ålder.
2. Bekräftat aktivt humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller C-infektion.
3. Historik med signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunfenomen som kräver steroidbehandling definierat som >20 mg prednison eller motsvarande dagligen.
4. Förekomst av ≥grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
5. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före aferes.
6. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet

7. Patienter med aktiv CNS-inblandning genom malignitet på MRT eller genom lumbalpunktion.

   a. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara kvalificerade förutsatt att behandlingen var >4 veckor före inskrivningen och en remission dokumenterad inom 8 veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.

8. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar efter transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad, eller för närvarande är på immunsuppression.
9. Tidigare allogen CAR T-cellsterapi

10. Tidigare mottagare av autolog CAR-T-cellsterapi riktad mot antingen CD19 eller CD20 exkluderas om de är <100 dagar efter föregående CAR-T-cellsbehandling (inkluderar inte återregistrering) eller har >5 % kvarvarande cirkulerande CAR-T uppmätt genom flödescytometri med ett CD19 CAR-detektionsreagens (Miltenyi Biotec)

    a. Patienter med tidigare CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 måste ha upprepad biopsi efter CAR-T-cellterapi som bekräftar minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet genom immunhistokemi eller flödescytometri

11. Anti-CD20 antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion
12. Anti-CD19 antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion
13. Cytotoxisk kemoterapi annan än lymfodpletion inom 14 dagar efter CAR-T-cellinfusion
14. Cytotoxisk kemoterapibehandling inom 14 dagar eller steroidbehandling (annat än ersättningsdossteroider) inom 7 dagar före aferesinsamling för CAR-T-celler

15. Orala kemoterapeutiska medel eller antikroppsriktad behandling inom 7 dagar efter aferes

    a. BTK-hämmare är tillåtna fram till 1 dag före aferes och kan starta om till 1 dag före lymfodpletion

16. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier
17. Samtidig aktiv malignitet annan än basal- eller skivepitelcancer i huden (underliggande låggradig lymfom kronisk lymfatisk leukemi/follikulärt lymfom (FL)/marginalzonslymfom (MZL) är tillåten hos patienter med transformerat storcelligt lymfom)

SÄRSKILDA KRITERIER AVSEENDE FRUKTILITET OCH FÖRBEHANDLING

Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential (kvinnor som har nått menarken eller kvinnor som inte har varit postmenopausala på minst 24 månader i följd, dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna, eller inte har genomgått ett steriliseringsförfarande [hysterektomi eller bilateralt ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört som en del av behörighetskriterierna. På grund av högrisknivån i denna studie måste alla försökspersoner, medan de är inskrivna, samtycka till att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller för att impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

Acceptabel preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

• Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel.
• Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel
• Intrauterin enhet (IUD)
• Hormonbaserad preventivmedel Försökspersoner som inte har reproduktionspotential (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller som har genomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi eller män som har dokumenterat azoospermi) är kvalificerad utan att kräva användning av preventivmedel