CAR-20/19-T-клетки у пациентов с рецидивом рефрактерного В-клеточного злокачественного новообразования

ОБЩИЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ВСЕХ ПАЦИЕНТОВ

1. Пациенты должны быть в возрасте ≥18 лет и ≤80 лет с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой.
2. Абсолютный кластер дифференцировки 3 (CD3) ≥50 мм^3.
3. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и люмбальная пункция с анализом спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с помощью цитологии и проточной цитометрии без признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) ТОЛЬКО у пациентов с историей поражения ЦНС или клиническими подозрениями на момент включения.
4. Заболевание, поддающееся измерению, должно быть задокументировано в течение четырех недель с момента получения согласия и определяется как узловое поражение более 15 мм по длинной оси или экстранодальное поражение более 10 мм по длинной и короткой оси ИЛИ поражение костного мозга, подтвержденное биопсией для В-клеточной НХЛ. см. отдельные критерии ХЛЛ).
5. Оценка эффективности Карновского ≥70.
6. Адекватная функция печени, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <5 x верхняя граница нормы (ВГН); сывороточный билирубин и щелочная фосфатаза <5 x ULN или считаются не клинически значимыми по усмотрению клинических ИП (например, Гипербилирубинемия или непрямая гипербилирубинемия Жильбера) или считается следствием основного заболевания.
7. ANC≥1000 без Г-КСФ в течение 72 часов или пегилированного Г-КСФ в течение 14 дней.
8. Тромбоциты ≥50 000 без переливания в течение 72 часов.

9. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина >60 мл/мин и сывороточный Cr≤1,5 мг/дл.

   1. Никакой внутривенной гидратации в течение 24 часов после получения права.
   2. Отсутствие зависимой от диализа почечной недостаточности в течение трех месяцев после запланированной инфузии CAR.
10. Возможность дать письменное информированное согласие.
11. Согласитесь практиковать противозачаточные средства во время исследования.
12. Адекватная функция сердца по классификации I или II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) И фракция выброса левого желудочка ≥45% (по данным эхокардиограммы сердца (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA)) и адекватная функция легких по данным комнатного воздуха насыщение кислородом ≥92%.
13. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
14. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста при включении в исследование.
15. Соответствуют критериям фертильности и контрацепции.
16. Нет противопоказаний к центральному доступу.
17. Пациент продемонстрировал приверженность другим методам лечения.

Фаза 1: 3+3 КОГОРТЫ КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ

1. Диагностика В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную), мантийноклеточную лимфому и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (агрессивная В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Т-клеточная/богатая гистоцитами В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, Эпштейн-Барр-положительная (EBV+) диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).

2. Пациенты должны иметь активное, измеримое заболевание, как определено, и соответствовать одному из следующих критериев.

   1. Должен получить ритуксимаб или другое антитело кластера дифференцировки 20 (CD20) и как минимум две разные схемы химиотерапии, подходящие для их заболевания, и не иметь права на получение аутологичной трансплантации.
   2. Рецидив после аутологичной трансплантации
   3. Рецидив посталлогенной трансплантации
   4. Пациенты, ранее не получавшие терапию CAR-T-клетками

ЭТАП 1b и 2 КОГОРТЫ КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ

ARM A: расширение от шести до девяти пациентов с 8-дневным производством (этап 1b)

1. Диагностика В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную) и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (агрессивная В-клеточная лимфома, Т-клеточная/богатая гистоцитами В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома). , EBV+ диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).

2. Пациенты должны иметь активное, измеримое заболевание, как определено, и соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Должен получить ритуксимаб или другое антитело кластера дифференцировки 20 (CD20) и как минимум две разные схемы химиотерапии, подходящие для их заболевания, и не иметь права на получение аутологичной трансплантации.
   2. Рецидив после аутологичной трансплантации.
   3. Рецидив посталлогенной трансплантации.
   4. Рецидив после антикластерной дифференцировки 19 (CD19) CAR-T-клеточной терапии.

   я. В эту когорту будет допущено не более двух пациентов с предшествующим CAR-T.

   ARM B: Расширение от шести до девяти пациентов с 12-дневным производством (этап 1b)

1. Диагностика В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную) и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (агрессивная В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Т-клеточная/богатая гистоцитами В- клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, EBV+ диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).

2. Пациенты должны иметь активное, измеримое заболевание, как определено, и соответствовать одному из следующих критериев:

1. Должен получить ритуксимаб или другое антитело к CD20 и как минимум две разные схемы химиотерапии, подходящие для их заболевания, и не иметь права на получение аутологичной трансплантации.
2. Рецидив после аутологичной трансплантации.
3. Рецидив посталлогенной трансплантации.
4. Рецидив после анти-CD19 CAR-T-клеточной терапии.

я. В эту когорту будет допущено не более двух пациентов с предшествующим CAR-T.

ARM C: криоконсервация 12 пациентов, 8/12 гибких производственных рук

1. Диагностика В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную) и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (агрессивная В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Т-клеточная/богатая гистоцитами В-клеточная лимфома). , первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, EBV+ диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).
2. Пациенты должны иметь активное, измеримое заболевание, как определено, и соответствовать одному из следующих критериев: а. Должны получить ритуксимаб или другое антитело к CD20 и как минимум две разные схемы химиотерапии, подходящие для их заболевания, и не иметь права на получение аутологичной трансплантации b. Рецидив после аутологичной трансплантации c. Рецидив посталлогенной трансплантации d. Рецидив после анти-CD19 CAR-T-клеточной терапии i. В эту когорту будут допущены максимум 2 пациента с предшествующим CAR-T.

ARM D: Фаза 1 и Фаза 1b: ХЛЛ

1. Диагностика В-клеточного ХЛЛ или мелколимфоцитарного лейкоза (МЛЛ)
2. Неэффективность/прогрессирование или непереносимость двух предыдущих линий терапии, одна из которых ДОЛЖНА быть либо ковалентным ингибитором BTK (например, ибрутиниб, акалабрутиниб, занабрутиниб и т. д.) или ингибиторы BCL2 (например, венетоклакс или другой исследуемый BCL2)

3. Показание к лечению определяется как любое из следующего:

   1. поддающиеся измерению лимфатические узлы ≥ 1,5 см в наибольшем поперечном диаметре и/или гепатомегалия или спленомегалия)
   2. поражение костного мозга с поражением ≥10% ХЛЛ

Когорта фазы II: лимфома из мантийных клеток

1. Диагностика мантийноклеточной лимфомы. 2. У пациентов должно быть активное, поддающееся измерению заболевание, как определено ранее, и рецидив, рефрактерное заболевание, определяемое как одно из следующего:

1. Рецидив заболевания после двух линий цитотоксической химиотерапии, включая введение антител к CD20.
2. Прогрессирующее заболевание после применения ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK) ≥второй линии.
3. Рецидив после аутологичной трансплантации.
4. Рецидив посталлогенной трансплантации.
5. Рецидив после терапии анти-CD19 CAR-T-клетками.

я. В эту когорту будет допущено не более четырех пациентов с предшествующим анти-CD19 CAR-T.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ)

Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев исключения, не имеет права участвовать в исследовании.

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) у женщин детородного возраста.
2. Подтвержденный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.
3. История значительного аутоиммунного заболевания ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление, требующее стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона или его эквивалента в день.
4. Наличие негематологической токсичности ≥3 степени в соответствии с CTCAE версии 5.0 в результате любого предыдущего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
5. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении. Минимум 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) вымывания перед аферезом.
6. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения

7. Пациенты с активным поражением ЦНС при злокачественных новообразованиях на МРТ или при люмбальной пункции.

   а. Пациенты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно вылечены, будут иметь право на участие, если лечение проводилось более чем за 4 недели до включения в исследование, а ремиссия подтверждена в течение 8 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток с помощью МРТ головного мозга и анализа спинномозговой жидкости.

8. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли <100 дней после трансплантации, имеют признаки активной болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.
9. Предшествующая аллогенная терапия CAR Т-клетками

10. Предыдущие реципиенты терапии аутологичными CAR-T-клетками, направленной либо на CD19, либо на CD20, исключаются, если они прошли <100 дней после предыдущего лечения CAR-T-клетками (не включает повторное включение) или имеют > 5% остаточного циркулирующего CAR-T по результатам измерения методом проточной цитометрии с использованием реагента для обнаружения CD19 CAR (Miltenyi Biotec)

    а. Пациенты с предшествующим лечением CAR-T против CD19 или CD20 должны пройти повторную биопсию после терапии CAR-T-клетками, подтверждающую как минимум 5% положительных результатов по CD19 или CD20 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии.

11. Лечение антителами против CD20 в течение 4 недель после инфузии клеток
12. Лечение антителами против CD19 в течение 4 недель после инфузии клеток
13. Цитотоксическая химиотерапия, кроме лимфодеплеции, в течение 14 дней после инфузии CAR-T-клеток
14. Цитотоксическая химиотерапия в течение 14 дней или лечение стероидами (кроме заместительной дозы стероидов) в течение 7 дней до сбора CAR-T-клеток путем афереза.

15. Пероральные химиотерапевтические препараты или лечение антителами в течение 7 дней после афереза

    а. Ингибиторы БТК разрешены за 1 день до афереза ​​и могут быть возобновлены за 1 день до лимфодеплеции.

16. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
17. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи (основная низкодифференцированная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/фолликулярная лимфома (ФЛ)/лимфома маргинальной зоны (МЗЛ), допустима у пациентов с трансформированной крупноклеточной лимфомой)

СПЕЦИАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ В ОТНОШЕНИИ фертильности и контрацепции

Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом (женщины, достигшие менархе, или женщины, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. е. у которых были менструации в течение предшествующих 24 месяцев или которые не подвергались стерилизации овариэктомия]) должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, выполненный как часть критериев приемлемости. Из-за высокого уровня риска этого исследования, во время регистрации все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка стать беременных или для оплодотворения, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

Приемлемый контроль над рождаемостью включает комбинацию двух из следующих методов:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Гормональная контрацепция. Субъекты, не обладающие репродуктивным потенциалом (женщины в пременархе или в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, или перенесшие гистерэктомию, перевязку маточных труб, сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, или мужчины, у которых задокументирована азооспермия). право без необходимости использования контрацепции