CAR-20/19-T-cellen bij patiënten met recidiverende refractaire B-cel-maligniteiten

ALGEMENE INSLUITINGSCRITERIA VOOR ALLE PATIËNTEN

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar en ≤ 80 jaar oud zijn met gerecidiveerd of refractair B-cel non-Hodgkin-lymfoom.
2. Absoluut cluster van differentiatie 3 (CD3) telling ≥50 mm^3.
3. Magnetic Resonance Imaging (MRI) hersen- en lumbale punctie met cerebrospinale vloeistof (CSF) analyse door cytologie en flowcytometrie zonder bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) UITSLUITEND bij patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-aantasting of klinische verdenking op het moment van inschrijving.
4. Meetbare ziekte moet worden gedocumenteerd binnen vier weken na het moment van toestemming gedefinieerd als nodale laesies groter dan 15 mm in de lange as of extranodale laesies >10 mm in lange en korte as OF betrokkenheid van het beenmerg waarvan biopsie is bewezen voor B-cel NHL ( zie afzonderlijke criteria voor CLL).
5. Prestatiescore Karnofsky ≥70.
6. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <5 x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine en alkalische fosfatase <5 x ULN, of beschouwd als niet klinisch significant volgens het oordeel van de klinische PI's (bijv. Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.
7. ANC≥1000 zonder G-CSF binnen 72 uur of gepegyleerd G-CSF binnen 14 dagen.
8. Bloedplaatjes ≥50.000 zonder transfusie binnen 72 uur.

9. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring >60 ml/min EN serum Cr≤1,5 mg/dL.

   1. Geen intraveneuze hydratatie binnen 24 uur na geschiktheid.
   2. Geen dialyseafhankelijk nierfalen binnen drie maanden na geplande CAR-infusie.
10. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
11. Ga ermee akkoord om anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek.
12. Adequate hartfunctie zoals aangegeven door classificatie I of II van de New York Heart Association (NYHA) EN linkerventrikelejectiefractie van ≥45% (door cardiaal echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA)) en adequate longfunctie zoals aangegeven door kamerlucht zuurstofverzadiging van ≥92%.
13. Verwachte overleving >12 weken.
14. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij aanvang van de studie.
15. Voldoen aan criteria met betrekking tot vruchtbaarheid en anticonceptie.
16. Geen contra-indicatie voor toegang tot de centrale lijn.
17. Patiënt heeft therapietrouw getoond aan andere therapieën.

Fase 1: 3+3 COHORT GESCHIKTHEIDSCRITERIA

1. Diagnose van B-cel NHL inclusief folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal, extranodaal), mantelcellymfoom en DLBCL met bijbehorende subtypen (agressief B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom, T-cel/histocytrijk B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom, Epstein-Barr-viruspositief (EBV+) diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone en transformatie van Richter).

2. Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd en voldoen aan een van de volgende criteria.

   1. Moet Rituximab of een andere cluster van differentiatie 20 (CD20) antilichaam hebben gekregen en ten minste twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.
   2. Terugval na autologe transplantatie
   3. Terugval na allogene transplantatie
   4. Patiënten die niet eerder zijn behandeld met CAR-T-celtherapie

FASE 1b en 2 COHORT GESCHIKTHEIDSCRITERIA

ARM A: Uitbreiding van zes tot negen patiënten met productie in 8 dagen (Fase 1b)

1. Diagnose van B-cel NHL inclusief folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal, extranodaal) en DLBCL met bijbehorende subtypen (agressief B-cellymfoom, T-cel/histocytrijk B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom , EBV+ diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone en transformatie van Richter).

2. Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd en aan een van de volgende criteria voldoen:

   1. Moet Rituximab of een andere cluster van differentiatie 20 (CD20) antilichaam hebben gekregen en ten minste twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.
   2. Terugval na autologe transplantatie.
   3. Terugval na allogene transplantatie.
   4. Terugval na anti-cluster van differentiatie 19 (CD19) CAR-T-celtherapie.

   i. In dit cohort worden maximaal twee patiënten met een eerdere CAR-T toegelaten.

   ARM B: Uitbreiding van zes tot negen patiënten met fabricagetijd van 12 dagen (Fase 1b)

1. Diagnose van B-cel NHL inclusief folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal, extranodaal) en DLBCL met geassocieerde subtypen (agressief B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom, T-cel/histocytenrijk B- cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom, EBV+ diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone en transformatie van Richter).

2. Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd en aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Moet Rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen en ten minste twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.
2. Terugval na autologe transplantatie.
3. Terugval na allogene transplantatie.
4. Terugval post-anti-CD19 CAR-T-celtherapie.

i. In dit cohort worden maximaal twee patiënten met een eerdere CAR-T toegelaten.

ARM C: Cryopreservatie voor 12 patiënten 8/12 flexibele fabricagearm

1. Diagnose van B-cel NHL inclusief folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal, extranodaal) en DLBCL met bijbehorende subtypen (agressief B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom, T-cel/histocytrijk B-cellymfoom , primair mediastinaal B-cellymfoom, EBV+ diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone en transformatie van Richter).
2. Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd en voldoen aan een van de volgende criteria: Moet Rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen en ten minste twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor een autologe transplantatie b. Terugval na autologe transplantatie c. Terugval na allogene transplantatie d. Terugval post-anti-CD19 CAR-T-celtherapie i. In dit cohort worden maximaal 2 patiënten met een eerdere CAR-T toegelaten

ARM D: Fase 1 en Fase 1b: CLL

1. Diagnose van B-cel CLL of kleine lymfatische leukemie (SLL)
2. Gefaald/gevorderd of intolerant geweest voor twee eerdere therapielijnen, waarvan er één ofwel een covalente BTK-remmer MOET zijn (bijv. ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib, enz.) of BCL2-remmers (bijv. venetoclax of andere onderzoeks-BCL2)

3. Indicatie voor behandeling zoals gedefinieerd als een van de volgende:

   1. meetbare lymfeklieren ≥ 1,5 cm in de grootste dwarsdoorsnede en/of hepatomegalie of splenomegalie)
   2. beenmergbetrokkenheid met ≥10% CLL-betrokkenheid

Fase II-cohort: mantelcellymfoom

1. Diagnose van mantelcellymfoom. 2. Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben zoals eerder gedefinieerd en een recidiverende, refractaire ziekte hebben zoals gedefinieerd als een van de volgende:

1. Recidiverende ziekte na twee lijnen cytotoxische chemotherapie inclusief toediening van anti-CD20-antilichaam.
2. Progressieve ziekte na ≥tweedelijns Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTK).
3. Terugval na autologe transplantatie.
4. Terugval na allogene transplantatie.
5. Terugval na anti-CD19 CAR-T-celtherapie.

i. In dit cohort worden maximaal vier patiënten met een voorgeschiedenis van anti-CD19 CAR-T toegelaten.

UITSLUITINGSCRITERIA (ALLE PATIËNTEN)

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

1. Positief bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2. Bevestigde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C.
3. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is, gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent per dag.
4. Aanwezigheid van ≥graad 3 niet-hematologische toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit te wijten is aan een onderliggende ziekte.
5. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling. Minimaal 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (wat korter is) wash-out voorafgaand aan aferese.
6. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up

7. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit op MRI of door lumbaalpunctie.

   A. Patiënten met een eerdere CZS-aandoening die effectief is behandeld, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de behandeling >4 weken vóór inschrijving plaatsvond en een remissie binnen 8 weken na geplande CAR-T-celinfusie werd gedocumenteerd door MRI-hersen- en CSF-analyse.

8. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <100 dagen na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.
9. Voorafgaande allogene CAR T-celtherapie

10. Eerdere ontvangers van autologe CAR-T-celtherapie gericht op CD19 of CD20 worden uitgesloten als ze <100 dagen na eerdere CAR-T-celbehandeling zijn (exclusief herinschrijving) of als ze >5% resterende circulerende CAR-T hebben zoals gemeten door flowcytometrie met behulp van een CD19 CAR-detectiereagens (Miltenyi Biotec)

    A. Patiënten met eerdere CAR-T-behandeling tegen CD19 of CD20 moeten na CAR-T-celtherapie een herhaalde biopsie ondergaan die een minimum van 5% CD19- of CD20-positiviteit bevestigt door immunohistochemie of flowcytometrie

11. Anti-CD20-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie
12. Anti-CD19-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie
13. Cytotoxische chemotherapie anders dan lymfodepletie binnen 14 dagen na CAR-T-celinfusie
14. Behandeling met cytotoxische chemotherapie binnen 14 dagen of behandeling met steroïden (anders dan vervangingsdosissteroïden) binnen 7 dagen voorafgaand aan afereseverzameling voor CAR-T-cellen

15. Orale chemotherapeutische middelen of antilichaamgerichte behandeling binnen 7 dagen na aferese

    A. BTK-remmers zijn toegestaan ​​tot 1 dag voorafgaand aan aferese en mogen opnieuw worden gestart tot 1 dag voorafgaand aan lymfodepletie

16. Patiënten na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen
17. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid (onderliggend laaggradig lymfoom chronische lymfatische leukemie/folliculair lymfoom (FL)/marginale zone-lymfoom (MZL) is toegestaan ​​bij patiënten met getransformeerd grootcellig lymfoom)

BIJZONDERE CRITERIA MET BETREKKING TOT VRUCHTBAARHEID EN CONTRACEPTIE

Vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren hebben gehad, of geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan als onderdeel van de criteria om in aanmerking te komen. Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. zwanger of zwanger wilt worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel.
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Anticonceptie op basis van hormonen Proefpersonen die zich niet kunnen voortplanten (vrouwen die premenarche zijn of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn geweest of een hysterectomie hebben ondergaan, de eileiders afbinden, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie of mannen bij wie azoöspermie is aangetoond) zijn in aanmerking komen zonder dat het gebruik van anticonceptie vereist is