進行胆道がんの二次治療としてのトリパリマブとレンバチニブの併用

包含基準：被験者は次の基準をすべて満たす必要があります

• 被験者は自発的に研究に参加し、十分なコンプライアンスとフォローアップでインフォームド コンセントに署名することに同意します。
• 被験者はインフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上であり、性別は限定されません。
• 被験者は、画像検査および組織学的検査によって、肝内胆管癌、肺門胆管癌、総胆管癌および胆嚢癌を含む進行性胆道癌と診断された。 進行性胆道がんとは、切除不能、再発性、局所進行性および転移性病変を指し、8th AJCC 病期システムに従って IIIA 期以上と定義されています。
• 疾患が根治手術および/または局所治療に適していない、または手術および/または局所治療後に疾患の進行が発生した場合 (病変切除、アブレーション、経カテーテル動脈化学塞栓術 (TACE)、肝動注化学療法 (HAIC)、少なくとも放射線療法を含む)ベースライン評価の 4 週間前。 局所治療のすべての急性毒性効果は、≤ CTCAE 5.0 レベル 1 でなければなりません。
• 患者は、第一選択の全身治療（ゲムシタビンまたはプラチナベースのレジメン）後に不耐性または失敗し、緩和治療を必要とします。 一次治療システムの治療失敗は、この研究への登録の 1 か月以上前 (インフォームド コンセントに署名) であり、有害事象は制御されています (NCI-CTCAE ≤ グレード Ⅰ)。 i) 全身治療の定義: 1 サイクルを超えるゲムシタビンまたはプラチナベースのレジメン。 ゲムシタビンまたはプラチナに基づく補助化学療法は、腫瘍切除に続く 6 か月の補助化学療法中またはその後に再発が発生した場合、第一選択治療と見なされます。 ii) 治療失敗の定義: 疾患の進行は、治療中または最後のサイクルから 6 か月後に発生します。 iii) 不寛容の定義: グレード ≥IV の血液毒性;肝臓、腎臓、皮膚のグレード ≥III の毒性。心臓、肺、脳のグレード ≥ II の毒性。
• 以前の治療には、レンバチニブ、PD-1 / PD-L1 抗体、または分子標的療法を 14 日以上含めてはなりません。
• 少なくとも 1 つの測定可能な病変 (RECIST バージョン 1.1 による): 測定可能な病変の長径が 10 mm 以上、またはリンパ節腫脹の短径がスパイラル CT スキャンで 15 mm 以上。
• 血圧がコントロールされている
• 登録前1週間以内のECOGスコアは0～1です。
• -推定生存期間が12週間以上。
• 肝機能評価：Child-Pugh グレード A または軽度のグレード B (スコア ≤ 7)。アルブミンとビリルビンのいずれかのみが Child-Pugh スコア 2 です。
• 活動性の B 型および C 型肝炎の患者は、適切な抗ウイルス治療を受ける必要があります。 HBV DNA
• 肝臓、肺、骨、脳を含む2臓器以下の転移。
• 血液学および臓器機能は、この研究の治療前 14 日以内の以下の検査結果に十分に基づいています: 100g/L、ANC≥1.5×10*9/L、 PLT≥75×10*9/L。 ii) 生化学的検査 (14 日以内に ALB が注入されていない): ALB≧30g/L、ALT、AST および ALP50mL/分。 iii) 凝固機能: 国際標準比 (INR) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)、または活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5 × ULN;または PT ≤ULN + 4 秒。
• -過去2年間に全身療法を必要とするアクティブな自己免疫疾患はありません（注：アクティブな状態は、疾患モジュレーター、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用が必要であることを意味します）. サイロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法などの代替療法は、全身療法とは見なされません。
• 生殖能力のある女性は、治療期間中および最後の投与から少なくとも6か月間は禁欲することに同意するか（異性間性交を避ける）、または年間避妊失敗率のある避妊方法を使用する
• 男性患者は、禁欲（異性間性交なし）または避妊手段の使用および精子提供なしに同意します。以下に定義されています。避妊失敗率のあるコンドームやその他の避妊方法を使用する
• 腫瘍組織は、治療の最初の投与前にバイオマーカー分析に利用できる必要があります。利用できない場合、参加者は登録同意について治験責任医師に相談できます。

除外基準: 次の基準の 1 つまたは複数を持つ被験者は除外する必要があります。

• 次のいずれかの状態にある患者：根治手術に適している。または、根治手術後の評価病変なし;または、一次治療を受けないでください。
• -研究に参加したとき、1か月以内に一次化学療法を受けた患者。
• -組換えヒト化PD-1モノクローナル抗体薬（または成分）またはレンバチニブに対してアレルギーまたは不耐性であることがすでに知られています。
• -レンバチニブ、または抗血管内皮増殖因子（VEGF）またはVEGF受容体標的薬、または抗PD-1薬、抗PD-L1薬、抗PD-L2薬、またはCTLA-4薬（関与する抗体を含む）を以前に投与されたJS001 臨床試験で。
• -ECOGスコアが2点以上。
• 肝性脳症。
• 病理組織学的結果は、肝臓癌、扁平上皮癌または肉腫細胞成分の混合を示しています。
• 肝臓、肺、骨、脳を含む 2 つ以上の臓器への転移。
• 妊娠中の女性（薬を服用する前に妊娠検査で陽性）または授乳中の女性。
• -研究に参加する前の4週間以内に緩和放射線療法を受けた骨転移のある患者（放射線療法領域> 5％骨髄領域）。
• -手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、TACE、肝動脈灌流、高周波アブレーション、冷凍アブレーションまたは経皮的エタノール注射を含むがこれらに限定されない、研究前の4週間以内に局所治療を受けた。
• -研究に参加する前の3か月以内に、静脈内注入および/または経口化学療法、標的薬、抗体薬、および抗がん効果があることが知られている伝統的な漢方薬を含むがこれらに限定されない全身抗腫瘍治療を受けました。
• 患者は、化学療法、生物免疫療法、標的療法、または明確な適応症を伴う伝統的な漢方療法を含む、承認済みまたは開発中の全身性抗がん療法を受けています。 -無作為化が許可される4週間前に受けた治療。
• 腫瘍または肝転移は、肝臓容積の 50% 以上を占めていました。
• 門脈幹 (Vp4) または下腔または心房が腫瘍血栓の影響を受けます。
• -以前または既存のグレード3以上の消化管瘻または非消化管瘻（皮膚など）。
• レンバチニブの使用には、飲み込めない、慢性的な下痢、腸閉塞、または薬物の摂取と吸収に大きな影響を与えるその他の状態などの要因が影響します。
• グレード 1 を超えるすべて (CTC-AE5.0) 脱毛、貧血、および甲状腺機能低下症を除く、以前の治療または手術による未解決の毒性。
• -腹部穿刺またはドレナージ療法を必要とする臨床症状を伴う腹水、またはチャイルドピュースコア> 2ポイント。
• -最初の投薬前4週間以内の喀血。
• 手術は試験前の4週間以内に実施され、患者は創傷治癒後に評価されなければなりません。 または、単純な切除や生検など、最初の投薬の 7 日以内に行われた小さな手術。
• -急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、脳血管障害または一過性脳虚血発作を含むがこれらに限定されない重度の心血管および脳血管疾患、登録前6か月以内のうっ血性心不全および不整脈。
• -12か月以内の血栓塞栓症（脳卒中および/または一過性脳虚血発作を含む）。
• 降圧薬でコントロールしきれない高血圧（収縮期血圧＞150mmHg、拡張期血圧＞100mmHg）。
• -重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性免疫抑制療法を受けている/必要とする可能性のある2年以内の活動性自己免疫疾患または自己免疫疾患。 I 型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患 (白斑、乾癬、脱毛など) は許可されます。
• -コルチコステロイドによる全身治療が必要な被験者（> 10 mg /日 プレドニゾンまたはその同等物）またはその他の免疫抑制薬 研究管理の30日以内。 アクティブな自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドが許可されます。
• -すでに知られているアクティブな中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。 以前の治療後に安定した脳転移を有する被験者は、進行の放射線学的証拠がこの試験の少なくとも4週間前に持続せず、神経学的症状がベースラインに戻り、脳に新しいまたは拡大した転移の証拠がなく、ステロイドを使用していない限り、参加することができます試験治療前に少なくとも7日間。 がん性髄膜炎は、臨床的安定性に関係なく除外する必要があります。
• 肝機能および腎機能障害の証拠：黄疸、腹水、および/またはビリルビン≧60μmol/L、タンパク尿（> 3.5g /24時間）、または血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。
• 永続的 >2 グレード (CTC-AE5.0) 感染。
• -この研究の4週間前までに生ウイルスワクチンを接種した。
• -臨床的介入後の胆道閉塞は、最初の投薬の14日前に寛解されないか、抗感染治療が必要です。
• -同種組織移植または固形臓器移植の病歴。
• -結核菌などの活動性結核の病歴。
• 妊娠中、授乳中、または避妊を拒否している女性患者。
• -過去6か月の消化管出血歴、または食道静脈瘤などの消化管出血の傾向、局所活動性潰瘍病変、便潜血≧（++）（便潜血が（+）の場合は胃鏡検査が必要）。

-グレード3以上の証拠または病歴（CTC-AE5.0） 出血イベント。

• -ヒト免疫不全ウイルス感染の病歴。
• B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの感染歴があり、定期的な治療を受けていない。
• 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨折。
• 5年以内に他の悪性腫瘍を伴う。
• 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、重度の肺機能障害の以前および現在の証拠。
• -研究前7日以内に強力なCYP3A4阻害剤治療を受けた、または研究前12日以内に強力なCYP3A4インデューサーを受けた。
• 薬物乱用、または研究、コンプライアンス、さらには患者の安全に影響を与える可能性のある医学的、心理的、または社会的状態が存在します。
• インフォームドコンセントは、精神的または医学的不安定性のために署名することはできません.
• 患者は同時に別の臨床試験に参加します。
• 患者は、研究者による包括的な評価の後、この研究への参加に適していません。