Toripalimab plus lenvatinib comme traitement de deuxième intention dans les cancers avancés des voies biliaires

Critères d'inclusion: Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants

• Les sujets se portent volontaires pour participer à l'étude et acceptent de signer le consentement éclairé avec une bonne observance et un bon suivi.
• Les sujets sont âgés de 18 ans ou plus lors de la signature du consentement éclairé et le sexe n'est pas limité.
• Les sujets ont été diagnostiqués avec des cancers avancés des voies biliaires par imagerie et examen histologique, y compris un cholangiocarcinome intrahépatique, un cholangiocarcinome hilaire, un cancer du canal cholédoque et un cancer de la vésicule biliaire. Les cancers avancés des voies biliaires désignent des lésions non résécables, récurrentes, localement avancées et métastatiques qui sont définies comme stade IIIA ou supérieur selon le système de stade 8 de l'AJCC.
• La maladie ne se prête pas à une chirurgie radicale et/ou à un traitement topique, ou la progression de la maladie survient après une chirurgie et/ou un traitement local, y compris la résection de la lésion, l'ablation, la chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE), la chimiothérapie par perfusion artérielle hépatique (HAIC), la radiothérapie au moins 4 semaines avant l'évaluation initiale. Tous les effets toxiques aigus du traitement local doivent être ≤ CTCAE 5.0 Niveau 1.
• Les patients sont intolérants ou en échec après un traitement systémique de première intention (gemcitabine ou régime à base de platine) et nécessitent un traitement palliatif. L'échec du traitement de première intention était ≥ 1 mois avant l'inscription dans cette étude (signature du consentement éclairé) et les événements indésirables sont contrôlés (NCI-CTCAE ≤ Grade Ⅰ). i) Définition du traitement systémique : régime à base de gemcitabine ou de platine pendant plus d'un cycle. Une chimiothérapie adjuvante à base de gemcitabine ou de platine est considérée comme traitement de première intention si la récidive survient pendant ou après 6 mois de chimiothérapie adjuvante séquentielle à la résection tumorale. ii) Définition de l'échec thérapeutique : La progression de la maladie se produit pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant le dernier cycle. iii) Définition de l'intolérance : toxicité hématologique de grade ≥IV ; toxicité de grade ≥III pour le foie, les reins et la peau ; toxicité de grade ≥ II pour le cœur, les poumons et le cerveau.
• Le traitement antérieur ne doit pas inclure de lenvatinib, d'anticorps PD-1 / PD-L1 ou de thérapie moléculaire ciblée pendant ≥ 14 jours.
• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST version 1.1) : la lésion mesurable a un diamètre long ≥ 10 mm ou l'adénopathie a un diamètre court ≥ 15 mm en scanner spiralé.
• La tension artérielle est contrôlée
• Le score ECOG est de 0-1 dans la semaine précédant l'inscription.
• Durée de survie estimée ≥ 12 semaines.
• Évaluation de la fonction hépatique : grade A de Child-Pugh ou grade B léger (score ≤ 7). Un seul de l'albumine et de la bilirubine est un score de Child-Pugh 2.
• Les patients atteints d'hépatites B et C actives doivent recevoir un traitement antiviral adapté. ADN du VHB
• Pas plus de 2 métastases d'organes, y compris le foie, les poumons, les os et le cerveau.
• L'hématologie et la fonction des organes sont bien basées sur les résultats de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant le traitement de cette étude : i) Examen des cellules sanguines totales (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours, pas d'utilisation de G-CSF et pas de consommation de médicaments) : Hb≥ 100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Examen biochimique (pas d'ALB perfusé dans les 14 jours) : ALB≥30 g/L, ALT, AST et ALP50 mL/min. iii) Fonction de coagulation : rapport standardisé international (INR) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × ULN ; ou PT ≤ LSN + 4s.
• Aucune maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (remarque : l'état actif signifie l'utilisation de modulateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les thérapies alternatives, telles que la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique ne sont pas considérées comme une thérapie systémique.
• Les femmes fertiles s'engagent à s'abstenir pendant la période de traitement et au moins 6 mois après la dernière dose (en évitant les rapports hétérosexuels) ou à utiliser une méthode contraceptive avec un taux annuel d'échec contraceptif
• Les patients de sexe masculin acceptent l'abstinence (pas de rapports hétérosexuels) ou l'utilisation de mesures contraceptives et pas de don de sperme, comme défini ci-dessous : i) Lorsqu'une partenaire féminine est fertile, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de relations sexuelles pendant le traitement et au moins 6 mois après la dernière dose de traitement, ou utiliser des préservatifs et d'autres méthodes contraceptives avec un taux d'échec contraceptif
• Le tissu tumoral doit être disponible pour l'analyse des biomarqueurs avant la première dose de traitement. S'il n'est pas disponible, les participants peuvent consulter l'investigateur pour un accord d'inscription.

Critères d'exclusion : les sujets présentant un ou plusieurs des critères suivants doivent être exclus

• Les patients rencontrent l'une des conditions suivantes : Adapté à une chirurgie radicale ; Soit, sans bilan lésion après chirurgie radicale ; Ou ne jamais recevoir de traitement de première ligne.
• Patients ayant reçu une chimiothérapie de première ligne dans le mois suivant leur participation à l'étude.
• Déjà connu pour être allergique ou intolérant aux anticorps monoclonaux PD-1 humanisés recombinants (ou composants) ou au lenvatinib.
• Précédemment reçu avec le lenvatinib, ou tout médicament anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou récepteur du VEGF, ou tout médicament anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou CTLA-4, y compris les anticorps impliqués dans les études cliniques JS001.
• Score ECOG ≥ 2 points.
• Encéphalopathie hépatique.
• Le résultat histopathologique montre un cancer mixte du foie, un carcinome épidermoïde ou un composant cellulaire de sarcome.
• Plus de 2 métastases d'organes, y compris le foie, les poumons, les os et le cerveau.
• femmes enceintes (test de grossesse positif avant la prise du médicament) ou femmes allaitantes.
• Patients présentant des métastases osseuses ayant reçu une radiothérapie palliative dans les 4 semaines précédant leur participation à l'étude (zone de radiothérapie > 5 % de la zone de la moelle osseuse).
• A reçu un traitement topique dans les 4 semaines précédant l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation de l'artère hépatique, la TACE, la perfusion de l'artère hépatique, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol.
• A reçu un traitement antitumoral systémique dans les 3 mois précédant la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une chimiothérapie par perfusion intraveineuse et / ou orale, des médicaments ciblés, des anticorps et des médicaments traditionnels chinois connus pour avoir des effets anticancéreux.
• Les patients reçoivent des thérapies anticancéreuses systémiques approuvées ou en développement, y compris la chimiothérapie, la bio-immunothérapie, la thérapie ciblée ou la thérapie de médecine traditionnelle chinoise avec des indications claires. Le traitement reçu 4 semaines avant la randomisation est autorisé.
• Les tumeurs ou les métastases hépatiques occupaient plus de 50 % du volume du foie.
• Le tronc de la veine porte (Vp4) ou la cavité inférieure ou l'oreillette est affecté par un thrombus tumoral.
• Fistule gastro-intestinale antérieure ou existante de grade 3 et plus ou fistule non gastro-intestinale (telle que la peau).
• Des facteurs affectent l'utilisation du lenvatinib, tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique, l'obstruction intestinale ou d'autres conditions qui affectent de manière significative la prise et l'absorption du médicament.
• Tout grade > 1 (CTC-AE5.0) toxicité non résolue due à un traitement ou à une opération antérieurs, à l'exception de la perte de cheveux, de l'anémie et de l'hypothyroïdie.
• Ascite avec symptômes cliniques nécessitant une ponction abdominale ou un traitement de drainage, ou score de Child-Pugh > 2 points.
• Hémoptysie dans les 4 semaines avant le premier médicament.
• La chirurgie a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'essai et les patients doivent être évalués après cicatrisation. Ou une intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le premier médicament, telle qu'une simple résection et une biopsie.
• Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde, l'angine de poitrine grave / instable, l'accident vasculaire cérébral ou l'accident ischémique transitoire, l'insuffisance cardiaque congestive et les arythmies dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Thromboembolie (y compris accident vasculaire cérébral et/ou accident ischémique transitoire) dans les 12 mois.
• Hypertension qui ne peut pas être bien contrôlée avec des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique > 150 mmHg, pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
• Maladie auto-immune active ou maladie auto-immune dans les deux ans qui peut affecter la fonction des organes vitaux ou avoir/peut nécessiter un traitement immunosuppresseur systémique. Le diabète de type I, l'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, les maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (comme le vitiligo, le psoriasis ou la chute des cheveux) sont autorisés.
• Sujets qui ont besoin d'un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours suivant l'administration de l'étude. En l'absence de maladie auto-immune active, les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés.
• Métastase active déjà connue du système nerveux central et/ou méningite cancéreuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales stables après un traitement précédent peuvent participer tant qu'aucune preuve radiologique de progression ne dure au moins quatre semaines avant cet essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base, et aucune preuve métastatique nouvelle ou élargie dans le cerveau et aucune utilisation de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. La méningite cancéreuse doit être exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Preuve de la fonction hépatique et de la dysfonction rénale : ictère, ascite et/ou bilirubine ≥ 60 μmol/L, protéinurie (> 3,5 g/24 heures) ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse sanguine ou une dialyse péritonéale.
• Persistant >2 grade (CTC-AE5.0) infection.
• Vaccination de tout vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant cette étude.
• L'obstruction biliaire après intervention clinique n'est pas rémission ou nécessite un traitement anti-infectieux 14 jours avant la première médication.
• Antécédents de greffe allogénique de tissus ou de greffe d'organe solide.
• Antécédents de tuberculose active, telle que Mycobacterium tuberculosis.
• Patientes enceintes, allaitantes ou refusant la contraception.
• Antécédents de saignements gastro-intestinaux au cours des 6 derniers mois ou tendance aux saignements gastro-intestinaux, tels que varices œsophagiennes, lésions ulcéreuses actives locales, sang occulte fécal ≥ (++) (une gastroscopie est nécessaire lorsque le sang occulte fécal est (+)).

Preuve ou antécédent de grade ≥3 (CTC-AE5.0) événements hémorragiques.

• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, et ne pas recevoir de traitement régulier.
• Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne cicatrisent pas.
• Avec d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans.
• Preuves antérieures et actuelles de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonite radique, de pneumonie médicamenteuse et d'altération grave de la fonction pulmonaire.
• A reçu un puissant traitement inhibiteur du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'étude, ou a reçu un puissant inducteur du CYP3A4 dans les 12 jours précédant l'étude.
• Il existe un abus de drogue, ou toute condition médicale, psychologique ou sociale qui pourrait affecter l'étude, l'observance ou même la sécurité des patients.
• Le consentement éclairé ne peut être signé en cas d'instabilité mentale ou médicale.
• Les patients participent à une autre étude clinique en même temps.
• Les patients ne sont pas aptes à participer à cette recherche après une évaluation complète par les chercheurs.