Toripalimab plus lenwatynib jako leczenie drugiego rzutu w zaawansowanym raku dróg żółciowych

Kryteria włączenia: Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria

• Pacjenci zgłaszają się na ochotnika do udziału w badaniu i wyrażają zgodę na podpisanie świadomej zgody z dobrym przestrzeganiem i kontynuacją.
• Osoby badane mają ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody, a płeć nie jest ograniczona.
• U pacjentów zdiagnozowano zaawansowane nowotwory dróg żółciowych za pomocą badań obrazowych i histologicznych, w tym raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, raka dróg żółciowych wnęki, raka dróg żółciowych wspólnych i raka pęcherzyka żółciowego. Zaawansowany rak dróg żółciowych odnosi się do nieoperacyjnych, nawracających, miejscowo zaawansowanych i przerzutowych zmian, które są zdefiniowane jako stopień zaawansowania IIIA lub wyższy zgodnie z 8. systemem stopnia zaawansowania AJCC.
• Choroba nie nadaje się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i/lub leczenia miejscowego lub progresja choroby następuje po zabiegu chirurgicznym i/lub leczeniu miejscowym, w tym resekcji zmiany, ablacji, przezcewnikowej chemoembolizacji tętniczej (TACE), chemioterapii infuzyjnej do tętnicy wątrobowej (HAIC), radioterapii co najmniej 4 tygodnie przed oceną wyjściową. Wszystkie ostre efekty toksyczne leczenia miejscowego muszą być na poziomie ≤ CTCAE 5,0 Poziom 1.
• Pacjenci nie tolerują lub nie radzą sobie po leczeniu ogólnoustrojowym pierwszego rzutu (schemat oparty na gemcytabinie lub platynie) i wymagają leczenia paliatywnego. Niepowodzenie leczenia systemowego pierwszej linii wystąpiło ≥ 1 miesiąc przed włączeniem do tego badania (podpisanie świadomej zgody), a zdarzenia niepożądane są kontrolowane (NCI-CTCAE ≤ stopnia Ⅰ). i) Definicja leczenia ogólnoustrojowego: Gemcytabina lub schemat oparty na pochodnych platyny przez więcej niż 1 cykl. Chemioterapia uzupełniająca oparta na gemcytabinie lub platynie jest uważana za leczenie pierwszego rzutu w przypadku nawrotu choroby w trakcie lub po 6 miesiącach chemioterapii uzupełniającej następującej po resekcji guza. ii) Definicja niepowodzenia leczenia: Progresja choroby następuje w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po ostatnim cyklu. iii) Definicja nietolerancji: toksyczność hematologiczna stopnia ≥IV; toksyczność wątroby, nerek i skóry stopnia ≥III; stopień ≥ II toksyczności serca, płuc i mózgu.
• Wcześniejsze leczenie nie może obejmować lenwatynibu, przeciwciał PD-1/PD-L1 ani terapii ukierunkowanej molekularnie przez ≥ 14 dni.
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST wersja 1.1): zmiana mierzalna ma długą średnicę ≥ 10 mm lub powiększenie węzłów chłonnych ma krótką średnicę ≥ 15 mm w spiralnej tomografii komputerowej.
• Ciśnienie krwi jest kontrolowane
• Wynik ECOG wynosi 0-1 w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją.
• Szacowany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.
• Ocena czynności wątroby: stopień A w skali Childa-Pugha lub łagodny stopień B (wynik ≤ 7). Tylko jeden z albumin i bilirubiny ma wynik 2 w skali Childa-Pugha.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. DNA HBV
• Nie więcej niż 2 narządy przerzutowe, w tym wątroba, płuca, kości i mózg.
• Hematologia i czynność narządów są dobrze oparte na następujących wynikach badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed leczeniem w tym badaniu: i) Badanie krwinek pełnych (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni, bez stosowania G-CSF i bez stosowania leków): Hb≥ 100 g/l, ANC≥1,5×10*9/l, PLT≥75×10*9/L. ii) Badanie biochemiczne (bez infuzji ALB w ciągu 14 dni): ALB≥30 g/l, ALT, AST i ALP50 ml/min. iii) Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN; lub PT ≤ULN + 4s.
• Brak czynnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (uwaga: stan aktywny oznacza konieczność stosowania modulatorów choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapie alternatywne, takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami, nie są uważane za terapię ogólnoustrojową.
• Kobiety z płodnością zgadzają się na abstynencję w okresie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce (unikanie współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metody antykoncepcji z rocznym wskaźnikiem niepowodzenia antykoncepcji
• Pacjenci płci męskiej zgadzają się na abstynencję (nieodbywanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych i nieoddawanie nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: i) Jeśli partnerka jest płodna, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od seksu podczas leczenia i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia lub stosować prezerwatywy i inne metody antykoncepcji, których skuteczność antykoncepcyjna jest nieskuteczna
• Tkanka guza musi być dostępna do analizy biomarkerów przed podaniem pierwszej dawki leczenia. Jeśli nie jest dostępna, uczestnicy mogą skonsultować się z badaczem w celu uzyskania zgody na rejestrację.

Kryteria wykluczenia: Osoby spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów powinny zostać wykluczone

• Pacjenci spełniają którykolwiek z poniższych warunków: Kwalifikują się do radykalnej operacji; Lub bez oceny zmiany po radykalnej operacji; Lub nigdy nie otrzymuj leczenia pierwszego rzutu.
• Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu, otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu w ciągu 1 miesiąca.
• Wiadomo już, że jest uczulony lub nietolerancyjny na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1 (lub składniki) lub lenwatynib.
• Wcześniej otrzymywany z lenwatynibem lub jakimkolwiek lekiem przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub lekiem ukierunkowanym na receptor VEGF lub jakimkolwiek lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub CTLA-4, w tym przeciwciał zaangażowanych w badaniach klinicznych JS001.
• Wynik ECOG ≥ 2 punkty.
• Encefalopatia wątrobowa.
• Wynik histopatologiczny wskazuje na mieszanego raka wątroby, raka kolczystokomórkowego lub komponentę komórkową mięsaka.
• Przerzuty do więcej niż 2 narządów, w tym do wątroby, płuc, kości i mózgu.
• kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed przyjęciem leku) lub karmiące piersią.
• Pacjenci z przerzutami do kości, którzy otrzymali radioterapię paliatywną w ciągu 4 tygodni przed udziałem w badaniu (obszar radioterapii >5% powierzchni szpiku kostnego).
• Otrzymał jakiekolwiek leczenie miejscowe w ciągu 4 tygodni przed badaniem, w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapię, embolizację tętnicy wątrobowej, TACE, perfuzję tętnicy wątrobowej, ablację prądem o częstotliwości radiowej, krioablację lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu.
• Otrzymał jakiekolwiek ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 miesięcy przed udziałem w badaniu, w tym między innymi chemioterapię w postaci infuzji dożylnej i/lub doustnej, leki celowane, przeciwciała i tradycyjne chińskie leki, o których wiadomo, że mają działanie przeciwnowotworowe.
• Pacjenci otrzymują zatwierdzone lub opracowywane ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię, bioimmunoterapię, terapię celowaną lub terapię tradycyjnej medycyny chińskiej z wyraźnymi wskazaniami. Leczenie otrzymane 4 tygodnie przed dopuszczeniem do randomizacji.
• Guzy lub przerzuty do wątroby zajmowały ponad 50% objętości wątroby.
• Pień żyły wrotnej (Vp4) lub dolna jama lub przedsionek są zajęte przez skrzeplinę guza.
• Wcześniejsza lub istniejąca przetoka żołądkowo-jelitowa stopnia 3 lub wyższego lub przetoka pozażołądkowo-jelitowa (taka jak skóra).
• Na stosowanie lenwatynibu wpływają czynniki, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco wpływają na przyjmowanie i wchłanianie leku.
• Dowolny stopień >1 (CTC-AE5.0) nierozwiązana toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem lub operacją, z wyjątkiem wypadania włosów, niedokrwistości i niedoczynności tarczycy.
• Wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi nakłucia jamy brzusznej lub drenażu lub >2 punkty w skali Childa-Pugha.
• Krwioplucie w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem.
• Operację przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed badaniem, a pacjenci muszą być oceniani po zagojeniu się rany. Lub drobna operacja w ciągu 7 dni przed pierwszym lekiem, taka jak prosta resekcja i biopsja.
• Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca i zaburzenia rytmu w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym udar i/lub przemijający napad niedokrwienny) w ciągu 12 miesięcy.
• Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w ciągu dwóch lat, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub może wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej. Dozwolona jest cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (jak bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów).
• Osoby, które wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 30 dni od podania badania. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe.
• Znane już aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby ze stabilnymi przerzutami do mózgu po wcześniejszym leczeniu mogą brać udział, o ile przez co najmniej cztery tygodnie przed tym badaniem nie utrzymują się żadne radiologiczne dowody progresji, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych oraz nie występują nowe lub powiększone objawy przerzutów do mózgu i nie stosuje się sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych należy wykluczyć niezależnie od stabilności klinicznej.
• Dowody na czynność wątroby i zaburzenia czynności nerek: żółtaczka, wodobrzusze i/lub bilirubina ≥ 60 μmol/l, białkomocz (> 3,5 g/24 godziny) lub niewydolność nerek wymagająca dializy krwi lub dializy otrzewnowej.
• Trwałe >2 stopnie (CTC-AE5.0) infekcja.
• Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed badaniem.
• Niedrożność dróg żółciowych po interwencji klinicznej nie ustępuje lub wymaga leczenia przeciwinfekcyjnego na 14 dni przed pierwszym lekiem.
• Historia allogenicznych przeszczepów tkanek lub przeszczepów narządów miąższowych.
• Historia czynnej gruźlicy, takiej jak Mycobacterium tuberculosis.
• Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub odmawiają stosowania antykoncepcji.
• Krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego, takich jak żylaki przełyku, miejscowe aktywne owrzodzenia, krew utajona w kale ≥ (++) (wymagana jest gastroskopia, gdy krew utajona w kale jest (+)).

Dowody lub historia stopnia ≥3 (CTC-AE5.0) krwawienia.

• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C i brak regularnego leczenia.
• Ciężkie niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania.
• Z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat.
• Wcześniejsze i obecne dowody na zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylicę płuc, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc i ciężkie upośledzenie czynności płuc.
• Otrzymał silne leczenie inhibitorem CYP3A4 w ciągu 7 dni przed badaniem lub otrzymał silny induktor CYP3A4 w ciągu 12 dni przed badaniem.
• Istnieje nadużywanie narkotyków lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może mieć wpływ na badanie, przestrzeganie zaleceń lub nawet bezpieczeństwo pacjentów.
• Świadomej zgody nie można podpisać w przypadku niestabilności psychicznej lub medycznej.
• W tym samym czasie pacjenci uczestniczą w innym badaniu klinicznym.
• Pacjenci nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu po kompleksowej ocenie przeprowadzonej przez badaczy.