Toripalimab más lenvatinib como tratamiento de segunda línea en cánceres avanzados de las vías biliares

Criterios de inclusión: los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios

• Los sujetos se ofrecen como voluntarios para participar en el estudio y aceptan firmar el consentimiento informado con buen cumplimiento y seguimiento.
• Los sujetos tienen 18 años o más cuando firman el consentimiento informado y el género no está limitado.
• Los sujetos fueron diagnosticados con cánceres avanzados del tracto biliar mediante imágenes y examen histológico, incluidos colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma hiliar, cáncer del conducto biliar común y cáncer de vesícula biliar. Los cánceres avanzados de las vías biliares se refieren a lesiones irresecables, recurrentes, localmente avanzadas y metastásicas que se definen como estadio IIIA o superior de acuerdo con el sistema de estadios AJCC octavo.
• La enfermedad no es apta para cirugía radical y/o tratamiento tópico, o la progresión de la enfermedad ocurre después de la cirugía y/o tratamiento local, incluyendo resección de lesión, ablación, quimioembolización arterial transcatéter (TACE), quimioterapia de infusión arterial hepática (HAIC), radioterapia al menos 4 semanas antes de la evaluación inicial. Todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento local deben ser ≤ CTCAE 5.0 Nivel 1.
• Los pacientes son intolerantes o fracasan después del tratamiento sistémico de primera línea (régimen basado en platino o gemcitabina) y requieren tratamiento paliativo. El fracaso del tratamiento del sistema de primera línea fue ≥ 1 mes antes de la inscripción en este estudio (firma de consentimiento informado) y los eventos adversos están controlados (NCI-CTCAE ≤ Grado Ⅰ). i) Definición de tratamiento sistémico: Régimen basado en gemcitabina o platino durante más de 1 ciclo. La quimioterapia adyuvante basada en gemcitabina o platino se considera como tratamiento de primera línea si ocurre una recurrencia durante o después de 6 meses de quimioterapia adyuvante secuencial a la resección del tumor. ii) Definición de fracaso del tratamiento: La progresión de la enfermedad ocurre durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores al último ciclo. iii) Definición de intolerancia: Toxicidad hematológica Grado ≥IV; toxicidad de grado ≥ III en hígado, riñones y piel; toxicidad grado ≥ II de corazón, pulmón y cerebro.
• El tratamiento previo no debe incluir lenvatinib, anticuerpos PD-1/PD-L1 o terapia molecular dirigida durante ≥ 14 días.
• Al menos una lesión medible (según RECIST versión 1.1): la lesión medible tiene un diámetro largo ≥ 10 mm o la linfadenopatía tiene un diámetro corto ≥ 15 mm en la TC helicoidal.
• La presión arterial se controla
• El puntaje ECOG es 0-1 dentro de 1 semana antes de la inscripción.
• Tiempo de supervivencia estimado ≥ 12 semanas.
• Evaluación de la función hepática: grado A de Child-Pugh o grado B leve (puntuación ≤ 7). Solo uno de albúmina y bilirrubina tiene una puntuación de Child-Pugh 2.
• Los pacientes con hepatitis B y C activa necesitan recibir el tratamiento antiviral correspondiente. ADN del VHB
• Metástasis en no más de 2 órganos, incluidos hígado, pulmón, hueso y cerebro.
• La hematología y la función de los órganos están bien basadas en los siguientes resultados de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al tratamiento de este estudio: i) Examen de células sanguíneas completas (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días, sin uso de G-CSF y sin uso de drogas): Hb≥ 100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Examen bioquímico (sin ALB infundido en 14 días): ALB≥30g/L, ALT, AST y ALP50mL/min. iii) Función de coagulación: Razón internacional estandarizada (INR) ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN; o PT ≤ULN + 4s.
• Sin enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia sistémica en los últimos 2 años (nota: estado activo significa que requiere moduladores de la enfermedad, corticoides o uso de fármacos inmunosupresores). Las terapias alternativas, como la tiroxina, la insulina o una terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos no se consideran terapia sistémica.
• Las mujeres con fertilidad aceptan la abstinencia durante el período de tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis (evitando las relaciones heterosexuales) o utilizando un método anticonceptivo con una tasa de falla anticonceptiva anual
• Los pacientes masculinos aceptan la abstinencia (no tener relaciones heterosexuales) o el uso de medidas anticonceptivas y no la donación de esperma, como se define a continuación: i) Cuando una pareja femenina es fértil, los pacientes masculinos deben abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis. de tratamiento, o usar condones y otros métodos anticonceptivos con tasa de falla anticonceptiva
• El tejido tumoral debe estar disponible para el análisis de biomarcadores antes de la primera dosis de tratamiento. Si no está disponible, los participantes pueden consultar al investigador para obtener un acuerdo de inscripción.

Criterios de exclusión: los sujetos con uno o más de uno de los siguientes criterios deben ser excluidos

• Los pacientes se encuentran con alguna de las siguientes condiciones: Apto para cirugía radical; O bien, sin lesión de valoración tras cirugía radical; O nunca reciba ningún tratamiento de primera línea.
• Pacientes que recibieron quimioterapia de primera línea dentro de 1 mes cuando participaron en el estudio.
• Ya se sabe que es alérgico o intolerante a los fármacos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes (o componentes) o lenvatinib.
• Recibido previamente con lenvatinib, o cualquier fármaco dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o receptor de VEGF, o cualquier fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o CTLA-4, incluidos los anticuerpos implicados en estudios clínicos JS001.
• Puntuación ECOG ≥ 2 puntos.
• Encefalopatía hepática.
• El resultado histopatológico muestra cáncer de hígado mixto, carcinoma de células escamosas o componente de células de sarcoma.
• Metástasis en más de 2 órganos, incluidos hígado, pulmón, hueso y cerebro.
• mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de tomar el medicamento) o mujeres lactantes.
• Pacientes con metástasis óseas que habían recibido radioterapia paliativa en las 4 semanas anteriores a la participación en el estudio (área de radioterapia >5 % del área de médula ósea).
• Recibió cualquier tratamiento tópico dentro de las 4 semanas previas al estudio, incluidos, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, perfusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol.
• Recibió cualquier tratamiento antitumoral sistémico dentro de los 3 meses anteriores a la participación en el estudio, incluidos, entre otros, quimioterapia oral o por infusión intravenosa, medicamentos dirigidos, medicamentos con anticuerpos y medicamentos tradicionales chinos que se sabe que tienen efectos anticancerígenos.
• Los pacientes están recibiendo terapias anticancerosas sistémicas aprobadas o en desarrollo, que incluyen quimioterapia, bioinmunoterapia, terapia dirigida o terapia de medicina tradicional china con indicaciones claras. Se permite el tratamiento recibido 4 semanas antes de la aleatorización.
• Los tumores o metástasis hepáticas ocuparon más del 50% del volumen hepático.
• El tronco de la vena porta (Vp4) o la cavidad inferior o la aurícula se ven afectados por un trombo tumoral.
• Fístula gastrointestinal previa o existente de grado 3 y superior o fístula no gastrointestinal (como la piel).
• Hay factores que afectan el uso de lenvatinib, como la incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal u otras condiciones que afectan significativamente la ingesta y absorción del fármaco.
• Cualquier grado >1 (CTC-AE5.0) toxicidad no resuelta debida a tratamientos u operaciones previas, excepto pérdida de cabello, anemia e hipotiroidismo.
• Ascitis con síntomas clínicos que requieran punción abdominal o terapia de drenaje, o puntuación de Child-Pugh > 2 puntos.
• Hemoptisis en las 4 semanas anteriores a la primera medicación.
• La cirugía se realizó dentro de las 4 semanas previas al ensayo y los pacientes deben ser evaluados después de la cicatrización de la herida. O cirugía menor dentro de los 7 días anteriores a la primera medicación, como resección simple y biopsia.
• Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Tromboembolismo (incluido accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses.
• Hipertensión que no se puede controlar bien con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica > 150 mmHg, presión arterial diastólica > 100 mmHg).
• Enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune dentro de dos años que puede afectar la función de órganos vitales o tener/puede requerir terapia inmunosupresora sistémica. Se permiten la diabetes tipo I, el hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, las enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como el vitíligo, la psoriasis o la caída del cabello).
• Sujetos que necesiten tratamiento sistémico con corticoides (>10 mg/día de prednisona o su equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días posteriores a la administración del estudio. En ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permiten esteroides inhalados o tópicos.
• Metástasis activa ya conocida del sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Los sujetos con metástasis cerebrales estables después de un tratamiento previo pueden participar siempre que no haya evidencia radiológica de progresión durante al menos cuatro semanas antes de este ensayo y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base, y no haya evidencia metastásica nueva o aumentada en el cerebro y no use esteroides. durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. La meningitis por cáncer debe excluirse independientemente de la estabilidad clínica.
• Evidencia de función hepática y disfunción renal: ictericia, ascitis y/o bilirrubina ≥ 60 μmol/L, proteinuria (> 3,5 g/24 horas) o insuficiencia renal que requiera diálisis sanguínea o peritoneal.
• Grado persistente >2 (CTC-AE5.0) infección.
• Vacunación de cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas anteriores a este estudio.
• La obstrucción biliar después de la intervención clínica no remite o necesita tratamiento antiinfeccioso 14 días antes de la primera medicación.
• Antecedentes de trasplante de tejido alogénico o trasplante de órgano sólido.
• Antecedentes de tuberculosis activa, como mycobacterium tuberculosis.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas, amamantando o rechazan la anticoncepción.
• Antecedentes de sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses o tendencia al sangrado gastrointestinal, como várices esofágicas, lesiones de ulceración activa local, sangre oculta en heces ≥ (++) (se requiere gastroscopia cuando la sangre oculta en heces es (+)).

Evidencia o antecedentes de grado ≥3 (CTC-AE5.0) eventos de sangrado.

• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, y no recibe tratamiento regular.
• Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracturas.
• Con otros tumores malignos dentro de los 5 años.
• Evidencia previa y actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía asociada a fármacos y deterioro grave de la función pulmonar.
• Recibió un tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 dentro de los 7 días previos al estudio, o recibió un inductor potente de CYP3A4 dentro de los 12 días previos al estudio.
• Existe abuso de drogas, o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar el estudio, el cumplimiento o incluso la seguridad de los pacientes.
• No se puede firmar el consentimiento informado por inestabilidad mental o médica.
• Los pacientes participan en otro estudio clínico al mismo tiempo.
• Los pacientes no son aptos para participar en esta investigación después de una evaluación exhaustiva por parte de los investigadores.