Toripalimab Plus Lenvatinib som andra linjens behandling vid avancerad gallvägscancer

Inklusionskriterier: Ämnen måste uppfylla alla följande kriterier

• Försökspersoner anmäler sig frivilligt att delta i studien och samtycker till att underteckna det informerade samtycket med god efterlevnad och uppföljning.
• Ämnen är 18 år eller äldre när de undertecknar det informerade samtycket och könet är inte begränsat.
• Försökspersonerna diagnostiserades med avancerad gallvägscancer genom avbildning och histologisk undersökning, inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, hilar kolangiokarcinom, vanlig gallvägscancer och gallblåscancer. Avancerad gallvägscancer avser icke-opererbara, återkommande, lokalt avancerade och metastaserande lesioner som definieras som stadium IIIA eller högre enligt det åttonde AJCC-stadiet.
• Sjukdomen är inte lämplig för radikal kirurgi och/eller topikal behandling, eller sjukdomsprogression inträffar efter operation och/eller lokal behandling, inklusive lesionsresektion, ablation, transkateter arteriell kemoembolisering (TACE), kemoterapi med hepatisk arteriell infusion (HAIC), strålbehandling åtminstone 4 veckor före baslinjebedömningen. Alla akuta toxiska effekter av lokal behandling måste vara ≤ CTCAE 5.0 nivå 1.
• Patienter är intoleranta eller misslyckas efter första linjens systemisk behandling (gemcitabin eller platinabaserad regim) och kräver palliativ behandling. Den första linjens behandlingsmisslyckande var ≥ 1 månad före inskrivningen i denna studie (undertecknande av informerat samtycke) och biverkningar är kontrollerade (NCI-CTCAE ≤ Grad Ⅰ). i) Definition av systemisk behandling: Gemcitabin- eller platinabaserad behandling under mer än 1 cykel. Adjuvant kemoterapi baserad på gemcitabin eller platina anses vara förstahandsbehandling om återfall inträffar under eller efter 6 månader adjuvant kemoterapi efter tumörresektion. ii) Definition av behandlingsmisslyckande: Sjukdomsprogression inträffar under behandlingen eller inom 6 månader efter den sista cykeln. iii) Definition av intolerans: Grad ≥IV hematologisk toxicitet; grad ≥III toxicitet för lever, njure och hud; grad ≥ II toxicitet för hjärta, lunga och hjärna.
• Tidigare behandling får inte inkludera lenvatinib, PD-1/PD-L1-antikroppar eller molekylär riktad terapi under ≥ 14 dagar.
• Minst en mätbar lesion (enligt RECIST version 1.1): den mätbara lesionen har en lång diameter ≥ 10 mm eller lymfadenopati har en kort diameter ≥ 15 mm i spiral CT-skanning.
• Blodtrycket kontrolleras
• ECOG-poängen är 0-1 inom 1 vecka före registrering.
• Beräknad överlevnadstid ≥ 12 veckor.
• Leverfunktionsbedömning: Child-Pugh grad A eller mild grad B (poäng ≤ 7). Endast en av albumin och bilirubin är Child-Pugh poäng 2.
• Patienter med aktiv hepatit B och C behöver få relevant antiviral behandling. HBV DNA
• Inte mer än 2 organ metastaser, inklusive lever, lunga, ben och hjärna.
• Hematologi och organfunktion är väl baserade på följande laboratorieresultat inom 14 dagar före behandlingen av denna studie: i) Helblodsundersökning (ingen blodtransfusion inom 14 dagar, ingen G-CSF-användning och ingen droganvändning): Hb≥ 100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biokemisk undersökning (ingen ALB infunderad inom 14 dagar): ALB≥30g/L, ALT, AST och ALP50mL/min. iii) Koagulationsfunktion: Internationellt standardiserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; eller PT ≤ULN + 4s.
• Inga aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (notera: aktivt tillstånd innebär att sjukdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel krävs). Alternativa terapier, såsom tyroxin, insulin eller en fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi, betraktas inte som systemisk terapi.
• Kvinnor med fertilitet samtycker till avhållsamhet under behandlingsperioden och minst 6 månader efter den sista dosen (undvika heterosexuella samlag) eller att använda en preventivmetod med en årlig misslyckandefrekvens för preventivmedel
• Manliga patienter samtycker till abstinens (inga heterosexuella samlag) eller användning av preventivmedel och ingen spermiedonation, enligt definitionen nedan: i) När en kvinnlig partner har fertilitet måste manliga patienter avhålla sig från sex under behandlingen och minst 6 månader efter den sista dosen behandling, eller använda kondomer och andra preventivmedel med misslyckande för preventivmedel
• Tumörvävnad måste vara tillgänglig för biomarköranalys före den första behandlingensdosen. Om inte tillgänglig kan deltagarna konsultera utredaren för inskrivningsavtal.

Uteslutningskriterier: Försökspersoner med ett eller flera av följande kriterier ska exkluderas

• Patienter möter något av följande tillstånd: Lämplig för radikal kirurgi; Eller, utan en bedömningsskada efter radikal kirurgi; Eller få aldrig någon förstahandsbehandling.
• Patienter som fick första linjens kemoterapi inom 1 månad när de deltog i studien.
• Redan känt för att vara allergisk eller intolerant mot rekombinanta humaniserade PD-1 monoklonala antikroppsläkemedel (eller komponenter) eller lenvatinib.
• Tidigare fått med lenvatinib, eller något antivaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller VEGF-receptorinriktat läkemedel, eller något anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller CTLA-4 läkemedel, inklusive antikroppar involverade i JS001 kliniska studier.
• ECOG-poäng ≥ 2 poäng.
• Hepatisk encefalopati.
• Histopatologiska resultat visar blandad levercancer, skivepitelcancer eller sarkomcellskomponent.
• Mer än 2 organmetastaser, inklusive lever, lunga, ben och hjärna.
• gravida kvinnor (positivt graviditetstest innan du tar läkemedlet) eller ammande kvinnor.
• Patienter med benmetastaser som hade fått palliativ strålbehandling inom 4 veckor innan de deltog i studien (strålbehandlingsarea>5 % benmärgsarea).
• Fick all topikal behandling inom 4 veckor före studien, inklusive men inte begränsat till operation, strålbehandling, leverartärembolisering, TACE, leverartärperfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion.
• Fick all systemisk antitumörbehandling inom 3 månader före deltagande i studien, inklusive men inte begränsat till intravenös infunderad och/eller oral kemoterapi, riktade läkemedel, antikroppsläkemedel och traditionella kinesiska läkemedel som är kända för att ha anticancereffekter.
• Patienter får godkända eller utvecklar systemiska anti-cancerterapier, inklusive kemoterapi, bioimmunoterapi, riktad terapi eller traditionell kinesisk medicinterapi med tydliga indikationer. Behandling erhålls 4 veckor innan randomisering är tillåten.
• Tumörer eller levermetastaser upptog mer än 50 % av levervolymen.
• Portalvenstammen (Vp4) eller inferior hålighet eller förmak påverkas av tumörtrombus.
• Tidigare eller befintlig grad 3 och högre gastrointestinala fistel eller icke-gastrointestinala fistel (som hud).
• Faktorer som påverkar användningen av lenvatinib, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion eller andra tillstånd som signifikant påverkar intag och absorption av läkemedel.
• Alla >1 klass (CTC-AE5.0) olöst toxicitet på grund av tidigare behandling eller operation, förutom håravfall, anemi och hypotyreos.
• Ascites med kliniska symtom som kräver bukpunktion eller dräneringsbehandling, eller Child-Pugh poäng >2 poäng.
• Hemoptys inom 4 veckor före första medicineringen.
• Kirurgi utfördes inom 4 veckor före försöket och patienterna måste utvärderas efter sårläkning. Eller mindre operation inom 7 dagar före första medicineringen, såsom enkel resektion och biopsi.
• Allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt och arytmier inom 6 månader före inskrivning.
• Tromboembolism (inklusive stroke och/eller övergående ischemisk attack) inom 12 månader.
• Hypertoni som inte kan kontrolleras väl med antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck > 150 mmHg, diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).
• Aktiv autoimmun sjukdom eller autoimmun sjukdom inom två år som kan påverka vitala organfunktion eller ha/kan kräva systemisk immunsuppressiv terapi. Typ I-diabetes, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (som vitiligo, psoriasis eller håravfall) är tillåtna.
• Försökspersoner som behöver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 30 dagar efter administrering av studien. I frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom är inhalerade eller topikala steroider tillåtna.
• Redan känd aktiv metastasering i centrala nervsystemet och/eller cancer hjärnhinneinflammation. Försökspersoner med stabila hjärnmetastaser efter tidigare behandling kan delta så länge som inga röntgenologiska tecken på progression varar i minst fyra veckor före denna studie och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen, och inga nya eller förstorade metastaserande bevis i hjärnan och inga steroider används. i minst 7 dagar före provbehandling. Cancermeningit bör uteslutas oavsett klinisk stabilitet.
• Bevis för leverfunktion och nedsatt njurfunktion: gulsot, ascites och/eller bilirubin ≥ 60 μmol/L, proteinuri (> 3,5 g/24 timmar) eller njursvikt som kräver bloddialys eller peritonealdialys.
• Ihållande >2 grad (CTC-AE5.0) infektion.
• Vaccination av levande virusvaccin inom 4 veckor före denna studie.
• Gallvägsobstruktion efter klinisk intervention är inte remiss eller behöver anti-infektionsbehandling 14 dagar före första medicineringen.
• Historik av allogen vävnadstransplantation eller solid organtransplantation.
• Historik av aktiv tuberkulos, såsom mycobacterium tuberculosis.
• Kvinnliga patienter som är gravida, ammar eller vägrar preventivmedel.
• Gastrointestinal blödningshistorik under de senaste 6 månaderna eller tendens till gastrointestinal blödning, såsom esofagusvaricer, lokala aktiva ulcerationer, fekalt ockult blod ≥ (++) (gastroskopi krävs när fekalt ockult blod är (+)).

Bevis eller historia av ≥3 grad (CTC-AE5.0) blödningshändelser.

• Historik om infektion med humant immunbristvirus.
• Historik av hepatit B-virus eller hepatit C-virusinfektion, och får inte regelbunden behandling.
• Svåra icke-läkande sår, sår eller frakturer.
• Med andra maligna tumörer inom 5 år.
• Tidigare och aktuella bevis för lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad lunginflammation och allvarlig försämring av lungfunktionen.
• Fick en potent CYP3A4-hämmarebehandling inom 7 dagar före studien, eller fick en potent CYP3A4-inducerare inom 12 dagar före studien.
• Det finns drogmissbruk eller något medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som kan påverka studien, följsamheten eller till och med patienternas säkerhet.
• Informerat samtycke kan inte undertecknas för psykisk eller medicinsk instabilitet.
• Patienterna deltar samtidigt i en annan klinisk studie.
• Patienter är olämpliga för att delta i denna forskning efter en omfattande bedömning av forskarna.