Toripalimab plus lenvatinib als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde galwegkanker

Inclusiecriteria: Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen

• Proefpersonen nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en stemmen ermee in om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen met goede naleving en follow-up.
• Proefpersonen zijn 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en het geslacht is niet beperkt.
• Proefpersonen werden gediagnosticeerd met gevorderde galwegkanker door middel van beeldvorming en histologisch onderzoek, waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, hilarisch cholangiocarcinoom, galwegkanker en galblaaskanker. Gevorderde galwegkanker verwijst naar inoperabele, terugkerende, lokaal gevorderde en metastatische laesies die worden gedefinieerd als stadium IIIA of hoger volgens het 8e AJCC-stadiumsysteem.
• De ziekte is niet geschikt voor radicale chirurgie en/of topische behandeling, of er treedt ziekteprogressie op na een operatie en/of lokale behandeling, waaronder resectie van de laesie, ablatie, transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE), hepatische arteriële infusiechemotherapie (HAIC), ten minste radiotherapie 4 weken voor de nulmeting. Alle acute toxische effecten van lokale behandeling moeten ≤ CTCAE 5.0 niveau 1 zijn.
• Patiënten zijn onverdraagzaam of falen na eerstelijns systemische behandeling (regime op basis van gemcitabine of platina) en hebben een palliatieve behandeling nodig. Het falen van de eerstelijns systeembehandeling was ≥ 1 maand vóór deelname aan dit onderzoek (ondertekening geïnformeerde toestemming) en bijwerkingen zijn onder controle (NCI-CTCAE ≤ Graad Ⅰ). i) Definitie van systemische behandeling: regime op basis van gemcitabine of platina gedurende meer dan 1 cyclus. Adjuvante chemotherapie op basis van gemcitabine of platina wordt overwogen als eerstelijnsbehandeling als recidief optreedt tijdens of na 6 maanden adjuvante chemotherapie na tumorresectie. ii) Definitie van falen van de behandeling: ziekteprogressie treedt op tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na de laatste cyclus. iii) Definitie van intolerantie: Graad ≥IV hematologische toxiciteit; graad ≥III toxiciteit van lever, nieren en huid; graad ≥ II toxiciteit van hart, longen en hersenen.
• Voorafgaande behandeling mag gedurende ≥ 14 dagen geen lenvatinib, PD-1/PD-L1-antilichamen of moleculair gerichte therapie bevatten.
• Ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST versie 1.1): de meetbare laesie heeft een lange diameter ≥ 10 mm of lymfadenopathie heeft een korte diameter ≥ 15 mm in spiraal CT-scan.
• De bloeddruk wordt gecontroleerd
• De ECOG-score is 0-1 binnen 1 week voor inschrijving.
• Geschatte overlevingstijd ≥ 12 weken.
• Leverfunctiebeoordeling: Child-Pugh graad A of milde graad B (score ≤ 7). Slechts één van albumine en bilirubine is Child-Pugh-score 2.
• Patiënten met actieve hepatitis B en C moeten een relevante antivirale behandeling krijgen. HBV-DNA
• Niet meer dan 2 organen metastase, waaronder lever, longen, botten en hersenen.
• Hematologie en orgaanfunctie zijn goed gebaseerd op de volgende laboratoriumresultaten binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling van dit onderzoek: i) Volbloedcelonderzoek (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen, geen G-CSF-gebruik en geen drugsgebruik): Hb≥ 100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biochemisch onderzoek (geen ALB toegediend binnen 14 dagen): ALB≥30g/L, ALT, AST en ALP50mL/min. iii) Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; of PT ≤ULN + 4s.
• Geen actieve auto-immuunziekten waarvoor systemische therapie nodig was in de afgelopen 2 jaar (let op: actieve toestand betekent het gebruik van ziektemodulatoren, corticosteroïden of immunosuppressiva). Alternatieve therapieën, zoals thyroxine, insuline of een fysiologische corticosteroïdensubstitutietherapie worden niet als systemische therapie beschouwd.
• Vrouwen met vruchtbaarheid stemmen ermee in zich te onthouden tijdens de behandelingsperiode en ten minste 6 maanden na de laatste dosis (het vermijden van heteroseksuele omgang) of het gebruik van een anticonceptiemethode met een jaarlijks percentage mislukte anticonceptie
• Mannelijke patiënten gaan akkoord met onthouding (geen heteroseksuele gemeenschap) of het gebruik van anticonceptiemaatregelen en geen spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd: i) Wanneer een vrouwelijke partner vruchtbaar is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden van seks tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling, of gebruik condooms en andere anticonceptiemethodes met anticonceptiemislukkingspercentage
• Tumorweefsel moet beschikbaar zijn voor biomarkeranalyse voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling. Indien niet beschikbaar, kunnen deelnemers de onderzoeker raadplegen voor een inschrijvingsovereenkomst.

Uitsluitingscriteria: proefpersonen met een of meer dan een van de volgende criteria moeten worden uitgesloten

• Patiënten ontmoeten een van de volgende aandoeningen: Geschikt voor radicale chirurgie; Of, zonder beoordelingslaesie na radicale chirurgie; Of ontvang nooit een eerstelijnsbehandeling.
• Patiënten die bij deelname aan het onderzoek binnen 1 maand eerstelijns chemotherapie kregen.
• Reeds bekend als allergisch of intolerant voor recombinant gehumaniseerde PD-1 monoklonale antilichaamgeneesmiddelen (of componenten) of lenvatinib.
• Eerder ontvangen met lenvatinib, of een antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of VEGF-receptorgericht geneesmiddel, of een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2- of CTLA-4-geneesmiddel, inclusief betrokken antilichamen in JS001 klinische studies.
• ECOG-score ≥ 2 punten.
• Hepatische encefalopathie.
• Histopathologisch resultaat toont gemengde leverkanker, plaveiselcelcarcinoom of sarcoomcelcomponent.
• Meer dan 2 organen metastase, waaronder lever, longen, botten en hersenen.
• zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest vóór inname van het geneesmiddel) of vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten met botmetastasen die binnen 4 weken voor deelname aan het onderzoek palliatieve radiotherapie hadden gekregen (bestralingsgebied>5% beenmerggebied).
• Binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek een lokale behandeling hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, perfusie van de leverslagader, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie.
• Een systemische antitumorbehandeling ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot intraveneuze infuus en/of orale chemotherapie, doelgerichte medicijnen, antilichaamgeneesmiddelen en traditionele Chinese medicijnen waarvan bekend is dat ze kankerbestrijdende effecten hebben.
• Patiënten krijgen goedgekeurde of ontwikkelende systemische antikankertherapieën, waaronder chemotherapie, bio-immunotherapie, gerichte therapie of traditionele Chinese geneeskundetherapie met duidelijke indicaties. Behandeling die 4 weken voor randomisatie is ontvangen, is toegestaan.
• Tumoren of levermetastasen bezetten meer dan 50% van het levervolume.
• Portal ader trunk (Vp4) of inferieure holte of atrium wordt aangetast door tumortrombus.
• Vorige of bestaande graad 3 en hoger gastro-intestinale fistel of niet-gastro-intestinale fistel (zoals huid).
• Factoren die van invloed zijn op het gebruik van lenvatinib, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie of andere aandoeningen die de inname en absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk beïnvloeden.
• Elk cijfer >1 (CTC-AE5.0) onopgeloste toxiciteit als gevolg van eerdere behandeling of operatie, met uitzondering van haaruitval, bloedarmoede en hypothyreoïdie.
• Ascites met klinische symptomen die buikpunctie of drainagetherapie vereisen, of Child-Pugh-score >2 punten.
• Bloedspuwing binnen 4 weken voor de eerste medicatie.
• De operatie werd binnen 4 weken voorafgaand aan de proef uitgevoerd en patiënten moeten na wondgenezing worden geëvalueerd. Of kleine ingrepen binnen 7 dagen voor de eerste medicatie, zoals eenvoudige resectie en biopsie.
• Ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen en aritmieën binnen 6 maanden vóór inschrijving.
• Trombo-embolie (inclusief beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 12 maanden.
• Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden met antihypertensiva (systolische bloeddruk > 150 mmHg, diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
• Actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekte binnen twee jaar die de functie van vitale organen kan aantasten of een systemische immunosuppressieve therapie heeft/kan vereisen. Diabetes type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (zoals vitiligo, psoriasis of haaruitval) zijn toegestaan.
• Proefpersonen die systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 30 dagen na toediening van het onderzoek. Bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte zijn inhalatie- of topische steroïden toegestaan.
• Reeds bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of meningitis door kanker. Proefpersonen met stabiele hersenmetastasen na eerdere behandeling mogen deelnemen zolang er geen radiologisch bewijs van progressie aanhoudt gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan dit onderzoek en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, en geen nieuw of vergroot metastatisch bewijs in de hersenen en geen gebruik van steroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Kankermeningitis moet worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
• Bewijs leverfunctie en nierfunctiestoornis: geelzucht, ascites en/of bilirubine ≥ 60 μmol/l, proteïnurie (> 3,5 g/24 uur) of nierfalen waarvoor bloeddialyse of peritoneale dialyse nodig is.
• Persistent >2 graad (CTC-AE5.0) infectie.
• Vaccinatie van een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan dit onderzoek.
• Biliaire obstructie na klinische interventie wordt niet overgeslagen of heeft een anti-infectieuze behandeling nodig 14 dagen vóór de eerste medicatie.
• Geschiedenis van allogene weefseltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van actieve tuberculose, zoals Mycobacterium tuberculosis.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of anticonceptie weigeren.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden of neiging tot gastro-intestinale bloedingen, zoals slokdarmvarices, lokale actieve ulceratielaesies, fecaal occult bloed ≥ (++) (gastroscopie is vereist wanneer fecaal occult bloed (+) is).

Bewijs of voorgeschiedenis van graad ≥3 (CTC-AE5.0) bloedingen.

• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Geschiedenis van hepatitis B-virus of hepatitis C-virusinfectie en geen reguliere behandeling krijgen.
• Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken.
• Bij andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar.
• Eerder en actueel bewijs van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonie en ernstige verslechtering van de longfunctie.
• Kreeg een behandeling met een krachtige CYP3A4-remmer binnen 7 dagen voorafgaand aan het onderzoek, of kreeg een krachtige CYP3A4-inductor binnen 12 dagen voorafgaand aan het onderzoek.
• Er bestaat drugsmisbruik of een medische, psychologische of sociale aandoening die de studie, de therapietrouw of zelfs de veiligheid van patiënten kan beïnvloeden.
• Geïnformeerde toestemming kan niet worden ondertekend voor mentale of medische instabiliteit.
• Tegelijkertijd nemen patiënten deel aan een ander klinisch onderzoek.
• Patiënten zijn na uitgebreide beoordeling door de onderzoekers ongeschikt voor deelname aan dit onderzoek.