Toripalimab plus Lenvatinib jako léčba druhé linie u pokročilého karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení: Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria

• Subjekty se dobrovolně zúčastní studie a souhlasí s podpisem informovaného souhlasu s dobrým dodržováním a následným sledováním.
• Subjektům je při podpisu informovaného souhlasu 18 let a více a pohlaví není omezeno.
• Subjektům byla diagnostikována pokročilá rakovina žlučových cest pomocí zobrazovacího a histologického vyšetření, včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, hilárního cholangiokarcinomu, rakoviny společného žlučovodu a rakoviny žlučníku. Pokročilé rakoviny žlučových cest se týkají neresekovatelných, recidivujících, lokálně pokročilých a metastatických lézí, které jsou definovány jako stadium IIIA nebo vyšší podle systému 8. stadia AJCC.
• Onemocnění není vhodné k radikálnímu chirurgickému zákroku a/nebo lokální léčbě, nebo dochází k progresi onemocnění po operaci a/nebo lokální léčbě, včetně resekce léze, ablace, transkatétrové arteriální chemoembolizace (TACE), hepatické arteriální infuzní chemoterapie (HAIC), radioterapie min. 4 týdny před základním hodnocením. Všechny akutní toxické účinky lokální léčby musí být ≤ CTCAE 5.0 úrovně 1.
• Pacienti netolerují nebo selhávají po systémové léčbě první linie (režim založený na gemcitabinu nebo platině) a vyžadují paliativní léčbu. Selhání systémové léčby v první linii bylo ≥ 1 měsíc před zařazením do této studie (podepsání informovaného souhlasu) a nežádoucí účinky jsou kontrolovány (NCI-CTCAE ≤ stupeň Ⅰ). i) Definice systémové léčby: Gemcitabin nebo režim na bázi platiny po dobu delší než 1 cyklus. Adjuvantní chemoterapie založená na gemcitabinu nebo platině je považována za léčbu první volby, pokud dojde k recidivě během nebo po 6 měsících adjuvantní chemoterapie následující po resekci nádoru. ii) Definice selhání léčby: K progresi onemocnění dochází během léčby nebo 6 měsíců po posledním cyklu. iii) Definice intolerance: Stupeň ≥IV hematologické toxicity; stupeň toxicity ≥III pro játra, ledviny a kůži; stupeň ≥ II toxicity srdce, plic a mozku.
• Předchozí léčba nesmí zahrnovat lenvatinib, protilátky PD-1 / PD-L1 nebo molekulárně cílenou terapii po dobu ≥ 14 dnů.
• Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST verze 1.1): měřitelná léze má dlouhý průměr ≥ 10 mm nebo lymfadenopatie má krátký průměr ≥ 15 mm na spirálním CT vyšetření.
• Krevní tlak je kontrolován
• ECOG skóre je 0-1 během 1 týdne před zápisem.
• Odhadovaná doba přežití ≥ 12 týdnů.
• Hodnocení jaterních funkcí: Child-Pugh stupeň A nebo mírný stupeň B (skóre ≤ 7). Pouze jeden z albuminu a bilirubinu je Child-Pugh skóre 2.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B a C potřebují dostat odpovídající antivirovou léčbu. HBV DNA
• Ne více než 2 metastázy orgánů, včetně jater, plic, kostí a mozku.
• Hematologie a funkce orgánů jsou dobře založeny na následujících laboratorních výsledcích během 14 dnů před léčbou této studie: i) Vyšetření celých krvinek (bez krevní transfuze do 14 dnů, bez použití G-CSF a bez užívání léků): Hb≥ 100 g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biochemické vyšetření (bez infuze ALB do 14 dnů): ALB≥30 g/l, ALT, AST a ALP50 ml/min. iii) Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; nebo PT ≤ULN + 4s.
• Žádná aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (poznámka: aktivní stav znamená nutnost použití modulátorů onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Alternativní terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy, nejsou považovány za systémovou léčbu.
• Ženy s plodností souhlasí s abstinencí během léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo s používáním antikoncepční metody s roční mírou selhání antikoncepce
• Pacienti mužského pohlaví souhlasí s abstinencí (žádný heterosexuální styk) nebo s používáním antikoncepčních opatření a bez dárcovství spermatu, jak je definováno níže: i) Pokud má partnerka plodnost, musí se pacienti mužského pohlaví během léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce zdržet sexu. léčby nebo používat kondomy a jiné antikoncepční metody s mírou selhání antikoncepce
• Nádorová tkáň musí být k dispozici pro analýzu biomarkerů před první dávkou léčby. Pokud není k dispozici, mohou účastníci konzultovat zkoušejícího, aby souhlasili se zařazením.

Kritéria vyloučení: Subjekty s jedním nebo více než jedním z následujících kritérií by měly být vyloučeny

• Pacienti se setkávají s některým z následujících stavů: Vhodné pro radikální operaci; Nebo bez posouzení léze po radikální operaci; Nebo nikdy nepodstupujte léčbu první linie.
• Pacienti, kteří při účasti ve studii dostali chemoterapii první linie do 1 měsíce.
• Již je známo, že je alergický nebo netolerantní k rekombinantním humanizovaným PD-1 monoklonálním protilátkám (nebo jejich složkám) nebo lenvatinibu.
• Dříve užívané s lenvatinibem nebo jakýmkoli lékem proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) nebo lékem cíleným na receptor VEGF nebo jakýmkoli lékem proti PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo CTLA-4, včetně zahrnutých protilátek v klinických studiích JS001.
• Skóre ECOG ≥ 2 body.
• Jaterní encefalopatie.
• Histopatologické výsledky ukazují smíšený karcinom jater, spinocelulární karcinom nebo buněčnou komponentu sarkomu.
• Metastázy více než 2 orgánů, včetně jater, plic, kostí a mozku.
• těhotné ženy (pozitivní těhotenský test před užitím léku) nebo kojící ženy.
• Pacienti s kostními metastázami, kteří podstoupili paliativní radioterapii během 4 týdnů před účastí ve studii (oblast radioterapie > 5 % plochy kostní dřeně).
• Během 4 týdnů před studií dostávali jakoukoli topickou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, radioterapie, embolizace jaterní arterie, TACE, perfuze jaterní arterie, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce ethanolu.
• Dostal jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu během 3 měsíců před účastí ve studii, včetně, ale bez omezení na nitrožilní infuzi a/nebo perorální chemoterapie, cílené léky, protilátky a tradiční čínské léky, o kterých je známo, že mají protirakovinné účinky.
• Pacienti dostávají schválené nebo vyvíjející se systémové protinádorové terapie, včetně chemoterapie, bioimunoterapie, cílené terapie nebo terapie tradiční čínské medicíny s jasnými indikacemi. Léčba přijatá 4 týdny před randomizací je povolena.
• Nádory nebo jaterní metastázy zaujímaly více než 50 % objemu jater.
• Nádorovým trombem je postižen kmen portální žíly (Vp4) nebo dolní dutina či síň.
• Předchozí nebo existující gastrointestinální píštěl 3. a vyššího stupně nebo negastrointestinální píštěl (jako je kůže).
• Užívání lenvatinibu ovlivňují faktory, jako je neschopnost polykat, chronický průjem, střevní neprůchodnost nebo jiné stavy, které významně ovlivňují příjem a absorpci léčiva.
• Jakýkoli >1 stupeň (CTC-AE5.0) nevyřešená toxicita v důsledku předchozí léčby nebo operace, s výjimkou vypadávání vlasů, anémie a hypotyreózy.
• Ascites s klinickými příznaky, které vyžadují abdominální punkci nebo drenážní terapii, nebo Child-Pugh skóre >2 body.
• Hemoptýza do 4 týdnů před první medikací.
• Chirurgický zákrok byl proveden během 4 týdnů před zkouškou a pacienti musí být po zhojení ran vyhodnoceni. Nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů před první medikací, jako je jednoduchá resekce a biopsie.
• Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, městnavého srdečního selhání a arytmií během 6 měsíců před zařazením.
• Tromboembolismus (včetně cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky) během 12 měsíců.
• Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 150 mmHg, diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění do dvou let, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo mít/může vyžadovat systémovou imunosupresivní léčbu. Povolena je cukrovka I. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je vitiligo, lupénka nebo vypadávání vlasů).
• Subjekty, které potřebují systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo jeho ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 30 dnů od podání studie. Při nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy.
• Již známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. Subjekty se stabilními metastázami v mozku po předchozí léčbě se mohou účastnit, pokud žádné radiologické známky progrese netrvají alespoň čtyři týdny před touto studií a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu a žádné nové nebo zvětšené metastázy v mozku a žádné užívání steroidů alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Rakovinná meningitida by měla být vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Důkazy jaterních funkcí a renální dysfunkce: žloutenka, ascites a/nebo bilirubin ≥ 60 μmol/l, proteinurie (> 3,5 g/24 hodin) nebo selhání ledvin vyžadující krevní dialýzu nebo peritoneální dialýzu.
• Perzistentní >2 stupeň (CTC-AE5.0) infekce.
• Vakcinace jakékoli živé virové vakcíny během 4 týdnů před touto studií.
• Biliární obstrukce po klinické intervenci neustupuje nebo vyžaduje protiinfekční léčbu 14 dní před první medikací.
• Historie alogenní tkáňové transplantace nebo transplantace pevných orgánů.
• Anamnéza aktivní tuberkulózy, jako je mycobacterium tuberculosis.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo odmítají antikoncepci.
• Gastrointestinální krvácení v anamnéze za posledních 6 měsíců nebo tendence ke gastrointestinálnímu krvácení, jako jsou jícnové varixy, lokální aktivní ulcerační léze, skrytá krev ve stolici ≥ (++) (gastroskopie je nutná, pokud je skrytá krev ve stolici (+)).

Důkaz nebo historie ≥3 stupně (CTC-AE5.0) krvácivé příhody.

• Historie infekce virem lidské imunodeficience.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a nedostáváte pravidelnou léčbu.
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny.
• S jinými zhoubnými nádory do 5 let.
• Předchozí a současné důkazy o plicní fibróze, intersticiální pneumonii, pneumokonióze, radiační pneumonitidě, pneumonii související s léky a závažném poškození plicních funkcí.
• Byli léčeni silným inhibitorem CYP3A4 během 7 dnů před studií nebo dostávali silný induktor CYP3A4 během 12 dnů před studií.
• Existuje zneužívání drog nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by mohl ovlivnit studii, compliance nebo dokonce bezpečnost pacientů.
• Informovaný souhlas nelze podepsat pro psychickou nebo zdravotní nestabilitu.
• Pacienti se současně účastní další klinické studie.
• Pacienti nejsou vhodní pro účast v tomto výzkumu po komplexním posouzení výzkumnými pracovníky.