Торипалимаб плюс ленватиниб в качестве терапии второй линии при распространенном раке желчевыводящих путей

Критерии включения: Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям.

• Субъекты добровольно участвуют в исследовании и соглашаются подписать информированное согласие с надлежащим соблюдением и последующим наблюдением.
• Субъектам исполнилось 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия, пол не ограничен.
• С помощью визуализации и гистологического исследования у субъектов был диагностирован прогрессирующий рак желчных путей, включая внутрипеченочную холангиокарциному, внутригрудную холангиокарциному, рак общего желчного протока и рак желчного пузыря. Распространенный рак желчевыводящих путей относится к нерезектабельным, рецидивирующим, местнораспространенным и метастатическим поражениям, которые определяются как стадия IIIA или выше в соответствии с 8-й системой стадий AJCC.
• Заболевание не подходит для радикальной хирургии и/или местного лечения, или прогрессирование заболевания происходит после хирургического вмешательства и/или местного лечения, включая резекцию очага, аблацию, транскатетерную артериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), инфузионную химиотерапию в печеночную артерию (HAIC), лучевую терапию по крайней мере за 4 недели до исходной оценки. Все острые токсические эффекты местного лечения должны быть ≤ CTCAE 5,0, уровень 1.
• Пациенты не переносят или терпят неудачу после системного лечения первой линии (гемцитабин или схема на основе платины) и нуждаются в паллиативном лечении. Неэффективность системной терапии первой линии наступила за ≥ 1 месяца до включения в это исследование (подписание информированного согласия), а нежелательные явления находятся под контролем (NCI-CTCAE ≤ степени Ⅰ). i) Определение системного лечения: схема на основе гемцитабина или платины в течение более 1 цикла. Адъювантная химиотерапия на основе гемцитабина или платины считается терапией первой линии, если рецидив возникает во время или после 6 месяцев адъювантной химиотерапии, следующей за резекцией опухоли. ii) Определение неэффективности лечения: Прогрессирование заболевания происходит во время лечения или через 6 месяцев после последнего цикла. iii) Определение непереносимости: гематологическая токсичность ≥IV степени; ≥III степень токсичности печени, почек и кожи; токсичность сердца, легких и головного мозга ≥ II степени.
• Предшествующее лечение не должно включать ленватиниб, антитела к PD-1/PD-L1 или молекулярную таргетную терапию в течение ≥ 14 дней.
• По крайней мере одно измеримое образование (в соответствии с RECIST версии 1.1): измеримое поражение имеет большой диаметр ≥ 10 мм или лимфаденопатия имеет короткий диаметр ≥ 15 мм на спиральной КТ.
• Артериальное давление контролируется
• Оценка ECOG составляет 0-1 в течение 1 недели до зачисления.
• Расчетное время выживания ≥ 12 недель.
• Оценка функции печени: степень А по Чайлд-Пью или легкая степень В (оценка ≤ 7). Только один из показателей альбумина и билирубина имеет оценку 2 по шкале Чайлд-Пью.
• Пациенты с активным гепатитом В и С нуждаются в соответствующем противовирусном лечении. ДНК ВГВ
• Метастазирование не более чем в 2 органа, включая печень, легкие, кости и головной мозг.
• Гематология и функция органов хорошо основываются на следующих лабораторных результатах, полученных в течение 14 дней до лечения в рамках данного исследования: i) исследование клеток цельной крови (без переливания крови в течение 14 дней, без использования Г-КСФ и без применения лекарств): Hb≥ 100 г/л, АНК≥1,5×10*9/л, PLT≥75×10*9/л. ii) Биохимическое исследование (без введения АЛБ в течение 14 дней): АЛБ≥30 г/л, АЛТ, АСТ и ЩФ50 мл/мин. iii) Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; или ПВ ≤ВГН + 4 с.
• Отсутствие активных аутоиммунных заболеваний, требующих системной терапии, за последние 2 года (примечание: активное состояние означает необходимость применения модуляторов заболевания, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Альтернативные методы лечения, такие как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами, не считаются системной терапией.
• Женщины с фертильностью соглашаются на воздержание в течение периода лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы (избегая гетеросексуальных контактов) или используя метод контрацепции с ежегодным показателем неэффективности контрацепции.
• Пациенты-мужчины соглашаются на воздержание (отказ от гетеросексуальных контактов) или использование мер контрацепции и отказ от донорства спермы, как определено ниже: i) Если у партнерши-женщины есть фертильность, пациенты-мужчины должны воздерживаться от секса во время лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы. лечения или использовать презервативы и другие методы контрацепции с частотой неэффективности контрацепции
• Опухолевая ткань должна быть доступна для анализа биомаркеров до первой дозы лечения. Если она недоступна, участники могут проконсультироваться с исследователем для согласования регистрации.

Критерии исключения: Субъекты с одним или несколькими из следующих критериев должны быть исключены.

• Пациенты соответствуют любому из следующих условий: Подходит для радикальной операции; Или без оценки поражения после радикальной операции; Или никогда не принимайте лечение первой линии.
• Пациенты, получавшие химиотерапию первой линии в течение 1 месяца на момент участия в исследовании.
• Уже известна аллергия или непереносимость рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител против PD-1 (или их компонентов) или ленватиниба.
• Ранее получавший ленватиниб или любой препарат против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецептора VEGF, или любой препарат против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или CTLA-4, включая вовлеченные антитела в клинических исследованиях JS001.
• Оценка по шкале ECOG ≥ 2 баллов.
• Печеночная энцефалопатия.
• Гистопатологический результат показывает смешанный рак печени, плоскоклеточный рак или клеточный компонент саркомы.
• Метастазы более чем в 2 органа, включая печень, легкие, кости и головной мозг.
• беременные женщины (положительный тест на беременность перед приемом препарата) или кормящие женщины.
• Пациенты с метастазами в кости, получавшие паллиативную лучевую терапию в течение 4 недель до участия в исследовании (площадь лучевой терапии >5% площади костного мозга).
• Получал любое местное лечение в течение 4 недель до исследования, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, TACE, перфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола.
• Получал любое системное противоопухолевое лечение в течение 3 месяцев до участия в исследовании, включая, помимо прочего, внутривенную инфузионную и/или пероральную химиотерапию, таргетные препараты, препараты антител и традиционные китайские лекарства, которые, как известно, обладают противораковым действием.
• Пациенты получают одобренные или разрабатываемые системные противораковые терапии, включая химиотерапию, биоиммунотерапию, таргетную терапию или терапию традиционной китайской медицины с четкими показаниями. Лечение проводилось за 4 недели до разрешения рандомизации.
• Опухоли или метастазы в печени занимали более 50% объема печени.
• Ствол воротной вены (Vp4) или нижняя полость или предсердие поражены опухолевым тромбом.
• Предыдущий или существующий свищ 3 степени и выше желудочно-кишечного тракта или свищ вне желудочно-кишечного тракта (например, кожный).
• На применение ленватиниба влияют такие факторы, как неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость или другие состояния, существенно влияющие на прием и всасывание препарата.
• Любой класс >1 (CTC-AE5.0) нерешенная токсичность из-за предшествующего лечения или операции, за исключением выпадения волос, анемии и гипотиреоза.
• Асцит с клиническими симптомами, требующий пункции брюшной полости или дренажной терапии, или оценка по шкале Чайлд-Пью >2 баллов.
• Кровохарканье в течение 4 недель до первого приема лекарства.
• Хирургическое вмешательство было выполнено в течение 4 недель до исследования, и пациенты должны быть обследованы после заживления раны. Или небольшая операция в течение 7 дней до первого приема лекарства, например, простая резекция и биопсия.
• Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность и аритмии в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Тромбоэмболия (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 мес.
• Артериальная гипертензия, которую нельзя хорошо контролировать антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в течение двух лет, которое может повлиять на функцию жизненно важных органов или иметь/может потребовать системной иммуносупрессивной терапии. Допускаются сахарный диабет I типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, кожные заболевания, не требующие системного лечения (такие как витилиго, псориаз или выпадение волос).
• Субъекты, которые нуждаются в системном лечении кортикостероидами (> 10 мг / день преднизолона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 30 дней после введения исследования. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды.
• Уже известно активное метастазирование в центральную нервную систему и/или раковый менингит. Субъекты со стабильными метастазами в головной мозг после предыдущего лечения могут участвовать при условии, что рентгенологические признаки прогрессирования не сохраняются по крайней мере за четыре недели до этого испытания, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, а также нет новых или увеличенных метастатических признаков в головном мозге и не используются стероиды. не менее чем за 7 дней до пробного лечения. Раковый менингит следует исключить независимо от клинической стабильности.
• Признаки нарушения функции печени и почек: желтуха, асцит и/или уровень билирубина ≥ 60 мкмоль/л, протеинурия (> 3,5 г/24 часа) или почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
• Стойкий >2 степени (CTC-AE5.0) инфекционное заболевание.
• Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 4 недель до данного исследования.
• Билиарная обструкция после клинического вмешательства не исчезает или требует противоинфекционного лечения за 14 дней до первого приема лекарств.
• История аллогенной трансплантации тканей или трансплантации паренхиматозных органов.
• История активного туберкулеза, такого как микобактерии туберкулеза.
• Пациентки женского пола, которые беременны, кормят грудью или отказываются от контрацепции.
• Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе за последние 6 месяцев или склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, такие как варикозное расширение вен пищевода, локальные активные изъязвления, скрытая кровь в кале ≥ (++) (гастроскопия требуется, если скрытая кровь в кале (+)).

Доказательства или история степени ≥3 (CTC-AE5.0) явления кровотечения.

• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека в анамнезе.
• Инфицирование вирусом гепатита В или вирусом гепатита С в анамнезе и отсутствие регулярного лечения.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
• При других злокачественных опухолях в течение 5 лет.
• Предыдущие и текущие признаки легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита, лекарственно-ассоциированной пневмонии и тяжелого нарушения функции легких.
• Получали лечение мощным ингибитором CYP3A4 в течение 7 дней до исследования или получали мощный индуктор CYP3A4 в течение 12 дней до исследования.
• Существует злоупотребление наркотиками или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование, соблюдение или даже безопасность пациентов.
• Информированное согласие не может быть подписано из-за психической или медицинской нестабильности.
• Одновременно пациенты участвуют в другом клиническом исследовании.
• Пациенты не подходят для участия в этом исследовании после всесторонней оценки исследователями.